Vitamin D

     

    Immunologische und metabolische Effekte des Vitamin D

    Volker Nehls

    Die klassische und allgemein bekannte Funktion von Vitamin D ist die Regulation des Kalzium-Stoffwechsels und des Knochenwachstums.

    Ein erniedrigter Vitamin D-Spiegel führt im Tierversuch jedoch auch zu gehäuftem Auftreten von Autoimmunerkrankungen (Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen). Der Vitamin D-Rezeptor (VDR) findet sich in vielen Zelltypen des Immunsystems, u.a. in T-Lymphozyten, und reguliert insbesondere die Funktion von T-Helfer-Zellen (Hemmung der für autoimmunologische Prozesse wichtigen Th1-Antwort). Die Ausschaltung des Vitamin D-Rezeptors (knock-out) im Tierversuch führt zu hochentzündlichen Verläufen einer Colitis (Froicu et al., Mol Endocrinol 17: 2386, 2003).

    Populationsstudien am Menschen konnten zeigen, dass die Häufigkeit der Multiplen Sklerose mit der Vitamin-D-Unterversorgung korreliert ist (Neurology 62: 60, 2004). Weitere Studien deuten an, dass die Einnahme von Vitamin D vor der Erkrankung an rheumatoider Arthritis und Typ I Diabetes mellitus schützt (Arthritis Rheumatism 50: 72, 2004). Träger von bestimmten genetischen Varianten des Vitamin D-Rezeptors (Polymorphismen) haben offensichtlich ein erhöhtes Risiko, eine Autoimmunerkrankung zu entwickeln (Exp Biol Med 229: 1136, 2004).

    In einer kleinen Fallkontrollstudie wurde gezeigt, dass hochdosiertes Alfacalcidol (2 µg/d) die Aktivität der rheumatoiden Arthritis signifikant und deutlich reduziert (Andjelkovic et al., Clin Exp Rheumatol 17: 453, 1999). Die erforderliche Dosis führte allerdings zu nicht akzeptablen Nebenwirkungen. Diesbezüglich interessant ist die Tatsache, dass Synovialmakrophagen und Synovialepithelzellen aus entzündeten Gelenken selber in der Lage sind, aktives Vitamin D zu synthetisieren, biologisch sinnvoll möglicherweise als Selbsthemmung einer übersteigerten Entzündungsreaktion. Dazu passend können Patienten mit einem hochgradigen Vitamin D-Mangel und Osteomalazie ein Polyarthritis-ähnliches Krankheitsbild entwickeln, das nicht mit einer rheumatoiden Arthritis verwechselt werden sollte (Reginato et al, 1999).

    In klinischen Versuchen scheint das Netto-Resultat der Vitamin D-Therapie eine Reduktion der Th1-Autoimmunreaktivität und eine Linderung der Symptome von Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen zu sein.

    Aktuelle Studienergebnisse lassen darauf schliessen, dass die derzeit empfohlenen täglichen Vitamin D-Mengen zu niedrig bemessen sind (ref. in Cantorna et al., Exp Biol Med 229: 1136, 2004). Eine tägliche Vitamin D-Zufuhr von weniger als 800 IU hat keinen frakturreduzierenden Effekt und vermutlich auch keinen wesentlichen Effekt auf die Immunfunktion. Bei mehr als 50 % der postmenopausalen Frauen, die Osteoporose-Medikamente erhalten (!), fand sich ein Vitamin D-Mangel (25-OH Vitamin D3 < 30 ng/ml; Holick et al., 2005). Für Erwachsene wird daher in der Regel eine Tagesdosis von mindestens 1000 IU empfohlen. Die Höchstgrenze liegt nach internationalen Empfehlungen bei 2000 IU täglich (50 µg natives Vitamin D). Vieth hat allerdings gezeigt, dass auch Tagesdosen von 4000 IU Vitamin D3 (100 µg) bei gesunden Versuchspersonen über fünf Monate zu keiner Hyperkalzämie oder Hyperkalziurie führen und dass selbst eine Tagesdosis von 10.000 E über 5 Monate ohne toxische Effekte bleibt (Vieth, 2004).

    Vitamin D in seiner aktiven Form (Calcitriol) hat ausgeprägte differenzierende und wachstumshemmende Effekte auf Keratinozyten und andere Zelltypen. Vitamin D-Derivate in lokaler Anwendung sind daher feste Bestandteile der dermatologischen Psoriasis-Behandlung. Die differenzierungsfördernden und wachstumshemmenden Effekte des Vitamin D führen vielleicht auch zu einer Hemmung des Tumorwachstums. Epidemiologische Studien zeigen, dass verschiedene Tumorformen gehäuft bei Vitamin D-Mangelzuständen auftreten (Holick 2006).Viele Tumorzellen exprimieren den Vitamin D-Rezeptor und lassen sich im Zellwachstum durch aktives Vitamin D-Hormon hemmen.

    Prospektive und retrospektive Studien zeigen, dass Karzinome des Dickdarms, der Prostata und der Brustdrüse um 30-50 % häufiger auftreten, wenn ein Vitamin D-Mangel vorliegt (25-OH-Vitamin D3 < 20 ng/ml; Übersicht bei Holick, 2007). Teilnehmerinnen der Women’s Health Initiative mit einem Ausgangs Vitamin D3-Spiegel von < 12 ng/ml hatten nach 8 Jahren ein um 253 % erhöhtes Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken (Holick, 2006). Ungekärt ist allerdings, ob es sich hier, wie bei anderen Studien auch, nur um eine Korrelation handelt. Da Calcidiol mit steigendem Körpergewicht (BMI) abnimmt, ist das erhöhte Karzinomrisiko möglicherweise eher mit Übergewicht und Bewegungsmangel als mit erniedrigten Vitamin D-Spiegeln zu erklären.

    Aktivierte Makrophagen, z.B. bei der Sarkoidose, exprimieren das Enzym 1-alpha-Hydroxylase, das die Vorstufe 25-OH-Vitamin D3 (Calcidiol) zu der eigentlich aktiven Wirkform 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 (Calcitriol) umwandelt. Hierdurch kommt es bei einigen Sarkoidose-Patienten zu einer Hyperkalzämie, Hyperkalziurie und Nephrokalzinose. Die erhöhte Calcitriol-Synthese durch Sarkoidose-Makrophagen kann als Versuch des Organismus aufgefasst werden, die T-Zell-Aktivität bei Entzündungen einzudämmen. Calcitriol hemmt über den Vitamin D-Rezeptor die Aktivierung des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NF-kappaB (Szeto et al., 2007). Generell scheint Vitamin D antiinflammatorische Eigenschaften zu haben, auf zellulärer Ebene durch Hemmung der Entzündungskaskade, extrazellulär durch Förderung der Mineralisation (Eingrenzung von Entzündungsherden durch Gewebeverkalkungen).

    Die Hyperkalziämie bei Sarkoidose lässt sich in der Regel wirksam mit Glukokortikoiden behandeln. Cortison hemmt die Aktivität der 1-alpha-Hydroxylase in Makrophagen, aber nicht in Nierentubulusepithelzellen. Hydroxychloroquin hemmt ebenso die 1-alpha-Hydroxylase und kann daher als Sarkoidose-Therapie bei Hyperkalziämie eingesetzt werden.

    Wenn Makrophagen in der Zellkultur mit Tuberkulosebakterien konfrontiert werden, bilden sie vermehrt Calcitriol. Das aktive Vitamin D induziert die Bildung von Cathelicidin, einem Peptid, das Tuberkulosebakterien und andere Erreger abtötet (Liu et al., 2007). Dieser Befund könnte erklären, warum Menschen mit Vitamin D-Mangel anfälliger sind für bakterielle Erkrankungen wie Tuberkulose. Auch virale Angriffe können besser von Personen mit ausreichenden Vitamin D-Depots abgewehrt werden. Der saisonale Vitamin D-Mangel durch ungenügende UV- Einstrahlung in den Wintermonaten begünstigt möglicherweise das Auftreten von Grippeepidemien in der kalten Jahreszeit (Cannell et al., 2006).

    Vitamin D-Mangelzustände begünstigen möglicherweise auch die Entwicklung von metabolischen Erkrankungen. So konnte gezeigt werden, dass ein Vitamin D-Mangel mit einer Insulinresistenz und einer Fehlfunktion der insulinproduzierenden ß-Zellen im Pankreas assoziiert ist (Chiu et al., 2004). Patienten mit Bluthochdruck zeigten eine Normalisierung des Blutdruckverhaltens nach dreimonatiger UVB-Bestrahlung und hierdurch bewirkter Anhebung des Vitamin D-Spiegels (Krause et al., 1998). Epidemiologischen Studien zufolge steigt bei einem Vitamin D-Mangel das Risiko, einen Bluthochdruck zu entwickeln, um etwa den Faktor 3 (Forman et al., 2007). In Versuchen mit Vitamin D-Rezeptor-defizienten Mäusen wurde demonstriert, dass Vitamin D die Bildung von Renin und hierdurch das Angiotensin-Aldosteron-System hemmt (Li, 2003).

    Übergewichtige Patienten haben häufiger einen Vitamin D-Mangel (Vilarrasa et al., 2007), und wir gehen heute davon aus, dass das fettlösliche Vitamin D in den Fettdepots sequestriert wird und dort nicht mehr ausreichend zur Kontrolle der Vitamin D-abhängigen Körperfunktionen zur Verfügung steht. Da eine Gewichtsabnahme zu einer Normalisierung erniedrigter Serumspiegel von Vitamin D führt (Reinehr et al., 2007), ist der Vitamin D-Mangel in der Regel nicht die Ursache, sondern die Folge der Gewichtszunahme. Im ungünstigsten Fall lässt sich jedoch ein Circulus vitiosus annehmen, bei dem ein Vitamin D-Mangel, der seinen Anfangsgrund zum Beispiel in einer ungenügenden Sonnenexposition hatte, zu einem Schmerzsyndrom und einer Muskelschwäche führt, die wiederum Immobilität und Gewichtszunahme zur Folge hat. Durch die Gewichtszunahme könnte es zu einer weiteren Reduktion des bioverfügbaren Vitamin D kommen, das in den Fettdepots sequestriert wird.

    Abschliessende Betrachtung:

    Die bisher publizierten Korrelationsstudien sind interessant. Der Beweis bleibt jedoch zu führen, dass erniedrigtes 25-OH-Vitamin D3 auch eine kausale Rolle in der Krankheitsentwicklung spielt. 25-OH-Vitamin D3 wurde bisher als Prohormon ohne eigene biologische Wirkung angesehen. Vor kurzem wurde allerdings gezeigt, dass 25-OH-Vitamin D3 direkt an den Vitamin D-Rezeptor bindet und eine agonistische Wirkung entfaltet (Lou et al., 2010). Reduzierte 25-OH-Vitamin D3-Spiegel gehen über einen weiten Bereich mit normalen 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 Spiegeln einher, unterhalb von 40 nmol/l 25-OH Vitamin D3 kommt es sogar zu einem paradoxen, vermutlich durch Parathormon vermittelten Anstieg des 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 (Need et al., 2000). Erst bei hochgradigem Mangel an 25-OH-Vitamin D3 fällt auch das Calcitriol ab (Need et al., 2008).

    Dunkelhäutige Menschen haben infolge der geringeren Durchlässigkeit der Haut für UV-B-Strahlen deutlich niedrigere 25-OH-Vitamin D3-Spiegel, aber normale oder sogar erhöhte Calcitriol-Plasmaspiegel (Engelman et al., 2008; Daniels et al., 1997). Nach jüngeren Untersuchungen haben auch Patienten mit Autoimmunerkrankungen tendentiell erhöhte Calcitriol-Spiegel (Blaney et al., 2009), bedingt möglicherweise durch Stimulation der 1-alpha-Hydroxylase durch inflammatorische Zytokine. In der Therapie sollten daher nur im Ausnahmefall aktive Vitamin D-Verbindungen zum Einsatz kommen, zum Beispiel bei der Niereninsuffizienz. Alle anderen Patientengruppen sollten mit dem “Prohormon”, das (s.o.) möglicherweise doch kein Prohormon ist, dem nativen Vitamin D3 substituiert werden.

     

    zuletzt aktualisiert 20.03.11

     

    Literatur

    Blaney GP et al., Vitamin D metabolites as clinical markers in autoimmune and chronic disease. Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1173:384-90

    Cannell JJ et al., Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect. 134: 1129-40, 2006

    Cantorna MT and Mahon BD. Mounting evidence for vitamin D as an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence. Exp Biol Med 229:1136-1142, 2004

    Cantorna MT et al., Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system. Am J Clin Nutr 80 (suppl):1717S, 2004

    Chiu et al., Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and ß cell dysfunction. Am J Clin Nutr 79: 820-5, 2004

    Conron M et al., Calcium metabolism in sarcoidosis and its clinical implications. Rheumatology 39:707-713, 2000

    Daniels ED et al., Differences in mineral homeostasis, volumetric bone mass and femoral neck axis length in black and white South African women. Osteoporos Int. 1997;7(2):105-12

    Deluca HF and Cantorna MT. Vitamin D: its role and uses in immunology. FASEB J 15:2579-2585, 2001

    Engelman CD et al., Genetic and environmental determinants of 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels in Hispanic and African Americans. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Sep;93(9):3381-8.

    Forman et al., Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension. Hypertension 49: 1063-9, 2007

    Hashimoto K et al., Growth-inhibitory effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on normal and psoriatic keratinocytes. Br J Dermatol 123: 93-98, 1990

    Holick MF et al., Prevalence of vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metabol 90: 3215-24, 2005

    Holick MF, Calcium plus Vitamin D and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 354: 2287-8, 2006

    Holick MF Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. J Clin Invest 116: 2062-2072, 2006

    Holick MF Vitamin D Deficiency. N Engl J Med 357: 266-281, 2007

    Krause R et al., Ultraviolet B and blood pressure. Lancet 352: 709-10, 1998

    Li YC, Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system. J Cell Biochem 88: 327-31, 2003

    Liu et al., Cutting edge: vitamin D-mediated human antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis is dependent on the induction of cathelicidin. J. Immunol. 179: 2060-2063, 2007

    Lou YR et al., 25-Hydroxyvitamin D(3) is an agonistic vitamin D receptor ligand.J Steroid Biochem Mol Biol. 2010 Feb 15;118(3):162-70.

    Need AG et al., Vitamin D status: effects on parathyroid hormone and 1, 25-dihydroxyvitamin D in postmenopausal women. Am J Clin Nutr. 2000 Jun;71(6):1577-81

    Need AG et al., Vitamin D metabolites and calcium absorption in severe vitamin D deficiency., J Bone Miner Res. 2008 Nov;23(11):1859-63

    Reginato et al., Musculoskeletal manifestations of osteomalacia:... Sem Arthritis Rheumatism 28: 287-304, 1999

    Reinehr T et al., Vitamin D status and parathyroid hormone in obese children before and after weight loss. Eur J Endocrinol. 2007 Aug;157(2):225-32

    Szeto FL et al., Involvement of the vitamin D receptor in the regulation of NF-kappaB activity in fibroblasts.J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 Mar;103(3-5):563-6.

    Vieth R Why the optimal requirement for Vitamin D3 is probably much higher than what is officially recommended for adults. : J Steroid Biochem Mol Biol. 2004 May;89-90(1-5):575-9

    Vilarrasa et al., Low 25-hydroxyvitamin D concentrations in obese women: their clinical significance and relationship with anthropometric and body composition variables. : J Endocrinol Invest. 2007 Sep;30(8):653-8

     

     

triangle 5
logo

www.volker-nehls.de