Therapie der Sklerodermie

 

Überlegungen zur Therapie der systemischen Sklerose (Sklerodermie)

Volker Nehls

Die systemische Sklerose wird überwiegend als eine durch das adaptive Immunsystem vermittelte Autoimmunerkrankung aufgefasst. Es gibt allerdings bisher keine Belege dafür, dass die bei dieser Erkrankung nachweisbaren Autoantikörper eine krankheitsfördernde Rolle spielen. Eine führende Beteiligung des angeborenen Immunsystems wird durch die Analyse der Krankheitsprozesse bei den Pseudosklerodermien nahegelegt.

Von einer Erkrankung, die überwiegend durch das adaptive Immunsystem vermittelt wird, würde man ein besseres therapeutisches Ansprechen auf Glukokortikoide und andere immunsuppressive Medikamente erwarten. Zwar hemmen Glukokortikoide auch das angeborene Immunsystem und sind z.B. wichtig, um eine überschiessende Th1-Zytokinantwort bei Infektionen einzudämmen (Elenkov 2004). Auch konnte in den vergangenen Jahren gezeigt werden, dass Glukokortikoide den TLR-Signalweg wirksam hemmen (MacRedmond et al., 2007; Chinenov Y und Rogatsky I. 2007). Ebenso publiziert wurden jedoch zahlreiche Ausnahmen von dieser Regel. In dendritischen Zellen induziert Cortison die TLR-Expression (Rozkova et al., 2007), und auch in Alveolarepithelzellen und Makrophagen induzieren Glukokortikoide eine vermehrte TLR2-Expression, wenn sie gemeinsam mit Entzündungsmediatoren wie TNF-alpha einwirken (Shuto et al., 2002).

Chloroquin und Hydroxychloroquin haben bei zahlreichen fibrosierenden Hauterkrankungen, z.B. eosinophile Fasziitis und Morphea, therapeutische Effekte, wenngleich es aufgrund der Seltenheit der Erkrankungen nicht zu größeren Studien kommen konnte (Peterson et al., 1995). Chloroquin hemmt den Signalweg von mehreren TLR-Varianten und wirkt hierdurch bei der tierexperimentellen Sepsis organprotektiv (Yasuda et al., 2008). Chloroquin hemmt die LPS-induzierte Bildung von TNF-alpha und IL-1beta (Rordorf-Adam C et al., 1989; Seitz et al., 2003; Jang et al., 2006) und erhöht die Bildung von IL-1rA in Monozyten (Cutolo et. al., 2002). Die Hemmwirkung auf das angeborene Immunsystem, insbesondere auf Makrophagen, wird mit der Anreicherung des Medikamentes im endosomalen Kompartiment erklärt.

Hydroxychloroquin und Chloroquin werden seit Jahrzehnten mit Erfolg in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis und des systemischen Lupus erythematodes eingesetzt. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis reduziert Hydroxychloroquin nicht nur die Krankheitsaktivität, sondern auch das Diabetes-Risiko signifikant (Wasko et al. 2007). Erstaunlicherweise wurde bisher nicht eine einzige randomisierte und kontrollierte Studie für die systemische Sklerose publiziert.  Es wäre zu begrüßen, wenn für dieses langerprobte und aufgrund pathophysiologischer Überlegungen auch für die Sklerodermie interessante Medikament eine größere randomisierte und langzeitige Studie aufgelegt würde.

Cholesterinsenkende Medikamente aus der Klasse der Statine werden zunehmend für die Rheumatologie entdeckt. Statine hemmen die Expression von Toll-like Rezeptor 4 in Monozyten (Methe et al., 2005); der antiatherosklerotische Effekt soll wesentlich durch die Hemmung des angeborenen Immunsystems vermittelt werden. Gelenkentzündung und C-reaktives Protein werden signifikant gesenkt, wenn Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Atorvastatin behandelt werden (McCarey et al., 2004; Abud-Mendoza C et al. 2003). Simvastatin hemmt die Kollagenexpression in Sklerodermie-Fibroblasten (Louneva et al., 2006), und für Lovastatin wurde eine Induktion der Apoptose von Fibroblasten in vitro und in vivo gezeigt (Tan et al., 1999).

Simvastatin hemmt die Expression von ICAM-1, einem wichtigen Adhäsionsmolekül, das von Sklerodermie-Fibroblasten gebildet wird (Takahashi et al., 2005) und sich im Serum von Sklerodermie-Patienten in erhöhter Konzentration nachweisen lässt (Kiener et al., 1994).  Die Schädigung des Gefäßendothels steht nach Ansicht vieler Autoren am Anfang des Krankheitsprozesses der Sklerodermie. CSE-Hemmer (Statine) wirken endothelprotektiv und werden auch deshalb in jüngerer Zeit als Therapieoption für die systemische Sklerose diskutiert (Kuwana et al., 2006; Derk et al., 2006). Eine kürzlich publizierte randomisierte Studie zeigt, dass sich der Krankheitsverlauf mit Atorvastatin günstig beeinflussen lässt; digitale Ulzerationen traten in der Atorvastatin-Gruppe signifikant seltener auf als in der Placebo-Gruppe (Abou-Raya et al., 2008).

ACE-Hemmer und Angiotensin-AT1-Rezeptor-Antagonisten (Sartane) wirken nicht nur blutdrucksenkend. In zahlreichen Situationen reduzieren sie pathologische Fibrosierungsprozesse. Hemmer des Angiotensin-converting-Enzyms (ACE) blockieren die enzymatische Spaltung von Angiotensin I zu Angiotensin II und wirken auf diese Weise blutdrucksenkend und nephroprotektiv.

Angiotensin II wird durch Aminopeptidasen weiter gespalten zu Angiotensin III und Angiotensin IV. Angiotensin IV wirkt proinflammatorisch und antifibrinolytisch. Falls Angiotensin IV eine deletäre Rolle bei der Sklerodermie spielen sollte, wären ACE-Hemmer, die die Konzentration aller Angiotensinpeptide verringern, zu bevorzugen. Weitere Informationen zur Rolle des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Rheumatologie finden sich hier. Wünschenswert wäre eine Studie, die den therapeutischen Effekt von ACE-Hemmern mit dem von Sartanen bei der systemischen Sklerose vergliche.

Kürzlich wurde gezeigt, dass Angiotensin II die Expression von TLR4 in Bindegewebszellen der Niere (Mesangiumzellen) verstärkt und auf diese Weise zur Entwicklung von Nierenerkrankungen beiträgt (Wolf G et al. 2006). Somit steht Angiotensin II physiologisch und pathophysiologisch in engem Zusammenhang mit dem angeborenen Immunsystem und wirkt hier, mit großer Wahrscheinlichkeit, entzündungsfördernd.

Für mehrere krankheitsmodifizierende Medikamente wurde eine, wenn auch meist nur geringe, Wirksamkeit bei der systemischen Sklerose nachgewiesen (Blank et al., 2006). Eine Basistherapie mit Methotrexat soll zu einer Hemmung der Hautsklerosierung führen, wenn auch nicht zu einer Verbesserung der Lungenfunktion (Blank et al., 2006). Von zahlreichen Methotrexat-Effekten ist die Beeinflussung des Adenosin-Metabolismus offenbar entscheidend für die antientzündliche Wirkung des Medikaments, z.B. bei der rheumatoiden Arthitis (Tian und Cronstein, 2007). Methotrexat erhöht die extrazelluläre Adenosin-Konzentration. Adenosin bindet an membranständige Adenosin-Rezeptoren, und von mehreren Rezeptor-Subtypen scheint der A2A Rezeptor am wichtigsten zu sein für die entzündungshemmende Wirkung des Adenosins. Zum Teil wird der antiinflammatorische Effekt vermittelt durch eine Hemmung der TLR-induzierten Entzündungsreaktion. Die Endotoxin-stimulierte TNF-alpha und ICAM-I Bildung von Monozyten/Makrophagen ist abhängig von der Aktivierung des TLR4 Rezeptors und hemmbar durch Agonisten des Adenosin A2A Rezeptors (Hamano et al., 2008).

Selten tritt als Nebenwirkung unter Methotrexat eine verstärkte Bildung von Rheumaknoten auf (Nodulosis); typisch hierfür ist die Entstehung von Rheumaknoten an den Fingern. Die Methotrexat-induzierte Nodulosis ist nach Literaturberichten hemmbar durch Hydroxychloroquin, Colchicin oder Sulfasalazin. Die durch Methotrexat ausgelöste Leberfibrose wird nach neueren Erkenntnissen ebenso wie der entzündungshemmende Effekt über den Adenosin A2A-Rezeptor vermittelt (Chan et al., 2006). Die Kollagensynthese von Skleroderma-Fibroblasten wird durch Adenosin über A2A-Rezeptoren verstärkt, ebenso die Bindegewebswucherung im Tiermodell der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose (Chan et al., 2006). Auf die Sklerodermie bezogen scheinen also Freud und Leid nahe beisammen zu liegen. Wenn der entzündungshemmende Effekt des Methotrexats überwiegt, profitiert der Patient; wenn der profibrotische Adenosin-Effekt überwiegt, kann sich die unerwünschte Fibrosierung möglicherweise sogar noch verstärken.

Ein Vitamin D-Mangel kann Entzündungen und Gelenkschwellungen auslösen. Die Expression von TLR in Monozyten/Makrophagen von Behcet-Patienten wird durch Vitamin D gehemmt (Do et al., 2008). Vitamin D hemmt die Entwicklung von Bindegewebszellen, die Aktivierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten und die Fibrosierung bei Nierenerkrankungen (Boelsma et al., 1995; Li et al., 2005; Tan et al., 2007). Vor allem bei lokalisierten Sklerodermiearten haben sich aktivierte Vitamin D-Verbindungen als wirksam erwiesen.

 

Literatur

 

 

 

 

 

 

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