Fibromyalgie und Reflexdystrophie

     

    Fibromyalgie und sympathische Reflexdystrophie: zwei Gesichter einer Erkrankung ?

    Die Rolle des sympathischen Nervensystems bei Schmerz und Entzündung

    Volker Nehls

    Fibromyalgie und sympathische Reflexdystrophie (Morbus Sudeck, komplexes regionales Schmerzsyndrom Typ I) sind Erkrankungen, die durch Streßereignisse (seelische oder körperliche Traumata) verstärkt oder ausgelöst werden können. Da sich die sympathische Reflexdystrophie im klassischen Fall als schmerzhafte Schwellung einer Extremität nach einem Unfall oder nach einer Operation zeigt, und die Fibromyalgie in der Regel ohne objektivierbare Schwellungen einhergeht, werden Fibromyalgie und Morbus Sudeck traditionell als unterschiedliche Erkrankungen gesehen. Es gibt jedoch einige Gemeinsamkeiten in Symptomatologie und Pathogenese dieser Erkrankungen, die zu der Überlegung führten, ob es sich nicht um eine gemeinsame Erkrankung handelt, die ihre Wurzeln in einer Störung der zentralen Schmerzverarbeitung hat.

    Untersuchungen der vergangenen Jahre zeigten, dass eine autonome Dysfunktion nicht nur bei der Sudeck-Erkrankung, sondern auch bei Fibromyalgie-Patientinnen festzustellen ist. Für beide Syndrome wurden erhöhte Interleukin-8 Spiegel beschrieben. Dieses Zytokin führt - möglicherweise durch eine Interaktion mit dem sympathischen Nervensystem - zu einer Hyperalgesie.

    Das zentrale Streßsystem

    Die zentrale Schaltstelle des sympathischen Nervensystems ist der Locus caeruleus im Stammhirn, der intensiv mit den CRH-bildenden Neuronen des Nucleus paraventricularis verschaltet ist. Bei Streßereignissen, gleich welcher Art, findet man stets eine parallele Aktivierung der Hypophysen-Nebennierenachse und eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems. Beide Kerngebiete, Nucleus paraventricularis und Locus caeruleus, sind mannigfach verknüpft mit corticalen Zentren und dem limbischen System. Aufgrunddessen ist das zentrale Stressorgan individuell eingestellt und aktivierbar durch Vorerfahrungen, Streßereignisse und persönlichkeitsbestimmende Faktoren.

    Diese unter normalen Umständen zu beobachtende funktionelle Verknüpfung von CRH-System und sympathischem Nervensystem ist allerdings nicht so zu verstehen, dass die Hemmung des einen Zentrums auch zu einer Hemmung des anderen Zentrums führt. Eine Erniedrigung von CRH durch Dexamethason führt nicht zu einer Hemmung des sympathischen “outflow”, d.h. auch unter den Bedingungen der CRH-Suppression läßt sich ein normaler streßinduzierter Anstieg der Katecholamine nachweisen (Malarkey et al., 1995). Eine solche Entkopplung der beiden Streßsysteme tritt vermutlich auch bei verschiedenen Schmerzerkrankungen auf und scheint pathophysiologisch relevant zu sein (s.u.)

    Sympathikusaktivität bei Schmerzerkrankungen

    Jedes Schmerzereignis führt zu einer Aktivierung des zentralen Streßsystems und somit zu einer erhöhten Sympathikus-Aktivität.

    Auch für Fibromyalgie-Patientinnen konnten erhöhte Noradrenalinwerte und eine erhöhte Noradrenalin-Freisetzung nach Interleukin-6 beobachtet werden (Torpy et al, 2000). Sowohl bei der sympathischen Reflexdystrophie als auch bei der Fibromyalgie wurden erhöhte Interleukin-8 Spiegel beschrieben. Dieses Zytokin führt - möglicherweise durch eine Interaktion mit dem sympathischen Nervensystem - zu einer Schmerzverstärkung (Hyperalgesie; Cunha et al., 1991).

    Eine “gesunde” Streßantwort zeichnet sich durch eine parallele Aktivierung der sympathisch/adrenergen und der glukocortikoiden Streßachse aus. Beide Systeme sorgen für eine Wiederherstellung der streßbedingt gestörten Homöostase und Hemmung der inflammatorischen Streßantwort. Auch wenn Katecholamine und Cortisol z.T. synergistisch immunsuppressiv wirken, so gibt es doch nennenswerte Unterschiede. So wird die Sekretion von IL-6 durch Fettgewebszellen durch Dexamethason gehemmt, aber durch Katecholamine stimuliert (Vicennati et al., 2002). Fibromyalgie-Patienten und Patienten mit einem posttraumatischen Stress-Syndrom haben erniedrigte Cortisolkonzentrationen, aber erhöhte IL-6-Werte.

    Schmerzen nach Neuritis und Postzoster-Neuralgien werden durch die lokale Infiltration mit Noradrenalin verstärkt (Baik et al., 2003, Choi and Rowbotham 1997). Bei Fibromyalgie-Patientinnen zeigte sich im Vergleich zu Placebo eine Schmerzverstärkung nach Injektion von Noradrenalin (Martinez-Lavin et al., 2002). Eine zentrale Sympathikusblockade mit Clonidin oder Moxonidin wirkt analgetisch und wird daher anaesthesiologisch genutzt (Bischoff and Kochs, 1993; Stone et al., 2003). Moxonidin verstärkt die analgetische Wirkung von Opioiden, insbesondere bei neuropathischen Schmerzen.  Ob eine zentrale Sympathikusblockade bei der Fibromyalgie schmerzlindernd wirkt, ist bisher nicht ausreichend untersucht.

    Es gibt also heute Hinweise, dass die durch Schmerzen ausgelöste erhöhte Sympathikusaktivität unter ungünstigen Bedingungen die Schmerzen noch verstärken kann.     

    Effekte von Katecholaminen auf das Immunsystem      

    Alle lymphatischen Organe einschließlich der Milz werden überwiegend sympathisch/noradrenerg und sympathisch/Neuropeptid Y innerviert. Die wesentlichen Zielzellen der noradrenergen Innervation sind Thymozyten, T-Lymphozyten, Makrophagen, Mastzellen, Plasmazellen und enterochromaffine Zellen. Neben der noradrenergen Innervation findet sich in den lymphatischen Organen, aber auch in nahezu allen anderen Geweben, eine sensorische peptiderge Innervation.

    Inflammatorische Zytokine wie TNF-alpha, IL-1 oder IL-6 aktivieren das zentrale Streßsystem (CRH-Cortisol-Achse und sympathisches Nervensystem). Die i.R. der Streßantwort freigesetzten Substanzen (systemisch Cortisol,lokal Noradrenalin) wirken in diesem Regelkreis zurück auf die Immunzellen, die die Botenstoffe freigesetzt haben. Eine Fehlfunktion des sympathischen wie des adrenalen Regelkreises hat daher immunologische Folgen.

    Da die intrazellulären Signalwege jedoch Zelltyp-spezifisch sind (unterschiedliche zelluläre Ausstattung mit Phosphodiesterase- und Proteinkinase A - Isoformen in Makrophagen, Lymphozyten usw.) ist die Streßantwort jeweils sehr komplex und kontextabhängig. Glucokortikoide können die Zahl von beta2-Adrenozeptoren erhöhen und so die Katecholamin-Wirkung verstärken.

    Früher wurden Katecholamine als überwiegend immunsuppressiv angesehen. Heute hat sich ein wesentlich differenzierteres Bild entwickelt. Nach Injektion von Adrenalin entwickelt sich eine Leukozytose und passagere Lymphozytose. Die passagere Lymphozytose ist u.a. auf einen Anstieg von natural killer cells (NK-Lymphozyten) zurückzuführen. Bei andauerndem Streß bzw. andauernder Katecholamin-Exposition entwickelt sich eine Lymphopenie und wiederum insbesondere eine Reduktion der NK-Zellen. Katecholamine hemmen Phagozytose und Chemotaxis von neutrophilen Granulozyten.

    In der Immunantwort unterscheidet man zwischen der zellulären und humoralen (Antikörper-vermittelten) Immunität. Die Regulation erfolgt durch Aktivierung unterschiedlicher T-Helfer-Zellen durch Antigen-präsentierende Zellen. Für Helferzellen vom sogenannten Th1-Typ charakteristisch sind die Zytokine Interferon-gamma, IL-2 und TNF-beta. Diese werden als wesentlich für die Aktivierung der zellulären Immunität angesehen. Th2-Zellen zeichen sich hingegen aus durch Sekretion von IL-4, IL-9, IL-10 und IL-13, die die humorale Immunität (u.a. Differenzierung von B-Lymphozyten in Plasmazellen) stimulieren. Interleukin-4 und Interleukin-10 gelten als überwiegend anti-inflammatorische Zytokine.

    Zur Rolle des autonomen Nervensystems bei Autoimmunerkrankungen

    Rheumatoide Arthritis, Typ I Diabetes, Autoimmunthyreoiditis, Morbus Crohn und multiple Sklerose gelten als überwiegend Th1-vermittelt, während der Lupus erythematodes zumindest partiell durch Th2-Zellen induziert sein soll (hohe IL-10 Spiegel bei sLE-Patienten). Viele Arbeiten sprechen dafür, dass Katecholamine die Th1-Antwort hemmen und die Th2-Antwort stimulieren. So werden zwei wesentliche Induktoren der Th1-Antwort, IL-12 und TNF-alpha, durch Katecholamine gehemmt(beide Zytokine werden von Antigen-präsentierenden Zellen sezerniert). Während inflammatorische Zytokine durch Katecholamine gehemmt werden, scheint die Sekretion von IL-10, einem anti-inflammatorischen Zytokin, durch Katecholamine stimuliert zu werden.

    Von Interesse ist die Stimulation von IL-6 durch Katecholamine, da IL-6, möglicherweise i.S. eines selbstverstärkenden Regelkreises, die Sympathikusaktivität erhöhen kann. IL-6 scheint eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis zu spielen. Osteoblasten sezernieren IL-6 und stimulieren so die Entwicklung von Osteoklasten und die Knochenresorption. Das zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassene Medikament Raloxifen erniedrigt in postmenopausalen Frauen die IL-6 und TNF-alpha Spiegel (Gianni et al., 2004).

    Katecholamine und andere beta2-Adrenorezeptor-Agonisten (Salbutamol u.a.) sollen die Differenzierung von B-Lymphozyten zu Plasmazellen und die Antikörperproduktion, insbesondere IgE, stimulieren (Coqueret and Lagente 1995). In einer Studie am Menschen zeigte sich allerdings kein erhöhter IgE-Spiegel nach Stimulation mit SalbutamoL (Corne et al., 1995).

    Bereits in den 50er Jahren fiel auf, dass Menschen nach traumatisierenden Erlebnissen eine höhere Gefahr laufen, an Tuberkulose zu erkranken (refer. durch Lerner 1996). Auch respiratorische virale Infektionen treten gehäuft nach seelischen Streßereignissen auf. Der Hemmung der zellulären Immunität durch das sympathische Nervensystem und durch erhöhte Cortisolspiegel wird dabei eine wichtige Rolle zugeschrieben. Einer streßinduzierten Hemmung des Immunsystems folgt oft eine Phase einer erhöhten Immunaktivität mit Sekretion großer Mengen inflammatorischer Zytokine, die insbesondere bei der Sepsis fatale Konsequenzen haben kann.

    Es läßt sich spekulieren, inwieweit diese Schwankungen der immunologischen Balance in der Lage sind, rheumatische Erkrankungen auszulösen. Dafür sprechen epidemiologische Studien, die zeigen, dass Autoimmunerkankungen gehäuft nach traumatisierenden Ereignissen (posttraumatisches Stress-Syndrom) auftreten.

     

    Zur Rolle von Mastzellen

    Eine enge räumliche Nachbarschaft zwischen peptidergen Fasern und Mastzellen legt eine Beeinflussung der Mastzellfunktion durch Neurotransmitter nahe. Tatsächlich finden sich auf Mastzellen Rezeptoren für Substanz P, CRH und Neurotensin, deren Aktivierung zu einer Freisetzung von Histamin und Leukotrienen führt. Katecholamine modulieren die Mastzellfunktion über alpha und beta2-Rezeptoren und beeinflussen die Mastzellfunktion vermutlich “kontextuell”, d.h. je nach Situation hemmend oder stimulierend.

    Die Streß-induzierte Mastzell-Aktivierung durch CRH, Urocortin, Neurotensin und Substanz P soll nach neueren Erkenntnissen ein wichtiger Mechanismus sein, über den Streßereignisse zu einer Verschlechterung von Hauterkrankungen führen (Neurodermitis, Psoriasis). Es liegt nahe, dass dieser Signalweg nicht nur für Hauterkrankungen gilt, sondern auch für Gelenkaffektionen.

    In der normalen Synovia findet sich nur eine geringe Zahl Mastzellen. In entzündeten Gelenken steigt der Anteil von Mastzellen auf 5 % und mehr an (Nigrovic und Lee, 2005). Der Mastzell-Gehalt variiert dabei erheblich von Patient zu Patient. Mastzellen sezernieren neben Histamin eine Vielzahl an Botenstoffen und inflammatorischen Substanzen. Auch die Sekretionsprodukte der Mastzellen finden sich in erhöhter Konzentration in entzündeten Gelenken, wiederum mit erheblicher Variabilität von Patient zu Patient. Im Tiermodell wurde gezeigt, dass Mäuse, denen Mastzellen fehlen, wesentlich seltener eine Arthritis entwickeln.

    Es ist daher davon auszugehen, dass Mastzellen eine wichtige Funktion in der Pathogenese von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen einnehmen. Eine Studie mit Ketotifen, einer Substanz, die die Mastzell-Degranulation hemmt, ergab allerdings keinen wesentlichen klinischen Vorteil bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (The et al., 1984). Der chronische Entzündungsprozeß bei der rA kann daher vermutlich auch Mastzell-unabhängig unterhalten werden.

     

    Literatur:

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