Pathogenese

Stress, Cortison und Sarkoidose

Volker Nehls

Patienten mit Sarkoidose berichten im Vergleich zu Gesunden häufiger über erhebliche Stressereignisse vor Beginn der Erkrankung (Yamada et al., 2003) und haben im Krankheitsverlauf ein signifikant erhöhtes Stressempfinden (Klonoff und Kleinhenz, 1993; De Vries und Drent, 2004). Die Wahrscheinlichkeit, eine Sarkoidose zu entwickeln, ist signifikant höher für Menschen, die in prekären sozioökonomischen Verhältnissen leben (Rabin et al., 2004). Depression und Sarkoidose treten überzufällig häufig gemeinsam auf (Chang et al., 2001).

Stress beeinflusst neuroendokrine Vorgänge und das Immunsystem. Die physiologische Stressreaktion umfasst die hypothalamisch gesteuerte Freisetzung von ACTH aus der Hypophyse und schliesslich Cortisol aus der Nebennierenrinde, sowie die Aktivierung des sympathischen Nervensystems mit Anstieg von Adrenalin und Noradrenalin. Psychosozialer Stress, z.B. durch Auseinandersetzung mit aggressiven Artgenossen oder durch Trennungskonflikte und Vereinsamung, führt bei Mensch und Tier zu einem Anstieg inflammatorischer Botenstoffe und erhöht das Risiko, eine Depression zu entwickeln. Umgekehrt führen inflammatorische Botenstoffe zu einem Krankheitsgefühl und erhöhen ebenfalls das Depressionsrisiko, z.B. als Nebenwirkung einer Therapie mit Interferon-alpha (Raison et al., 2006). Die moderne Immunologie postuliert daher sowohl das Vorhandensein einer psychosomatischen als auch einer somatopsychischen Funktionskette.

Die Entzündungsreaktion der Sarkoidose zeigt eine deutliche Th1-Dominanz. Epitheloidzellgranulome entstehen durch das koordinierte Zusammenwirken von Th1-orientierten CD4-Lymphozyten, antigenpräsentierenden Makrophagen und regulatorischen T-Zellen. Wichtige beteiligte Zytokine sind Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-12 (IL-12), Interferon-gamma und TNF-alpha (Aguda et al., 2011). Während die zelluläre Entzündungsreaktion durch Interferon-gamma, IL-2 und IL-12 stimuliert wird, wirkt TNF-alpha partiell inhibitorisch auf die Granulombildung. Eine bekannte seltene Nebenwirkung von TNF-alpha-Hemmern, die in der Rheumatologie eingesetzt werden, ist die Sarkoidose. Die ambivalente Funktion des TNF-alpha in der Granulombildung wird allerdings dadurch veranschaulicht, dass Organsarkoidosen und die Hautsarkoidose oft gut auf eine Behandlung mit TNF-alpha-Hemmern ansprechen. Beschrieben wurde sogar eine Patientin, die unter Therapie mit einem TNF-alpha-Hemmer (Etanercept) eine Sarkoidose entwickelte, die sich dann aber durch Behandlung mit einem anderen TNF-alpha-Hemmer (Adalimumab) zurückbildete (Burns et al., 2011).

Katecholamine (Noradrenalin, Adrenalin) werden bei jeder Stressreaktion ausgeschüttet und stimulieren nach den Erkenntnissen einiger Autoren die zelluläre Th1-Immunreaktion (Maestroni et al., 2006; Torres et al.,2005). Das für die Th1-Reaktion essentielle Zytokin Interleukin-12 wird allerdings durch Katecholamine gehemmt (Panina-Bordignon et al., 1997). Durch eine Sympathektomie kann die Th1-Entzündungsaktivität im Mausmodell der Antigen-induzierten Arthritis gehemmt werden (Ebbinghaus et al., 2011). Insgesamt ist der Effekt von Katecholaminen auf die zelluläre Immunreaktion aber vermutlich variabel und “kontextuell”. Auch vor dem Hintergrund, dass unter den millionenfach eingesetzten Beta-Blockern, aber auch unter Medikation mit Clonidin und Moxonidin keine Veränderung der Sarkoidosehäufigkeit beschrieben wurde, ist davon auszugehen, dass Katecholaminen in der Pathogenese von Sarkoidosegranulomen nicht die Hauptrolle zukommt.

Eine Hauptrolle aber spielt zweifelsohne das Glukocorticosteroid Cortisol. Cortisol ist der wichtigste physiologische Inhibitor der Th1-Immunreaktion und Gegenspieler von NF-kappaB. NF-kappaB ist ein nicht nur für die Sarkoidose wichtiger inflammatorischer Transkriptionsfaktor. Cortisol bindet an den intrazellulären Cortisolrezeptor, und der aktivierte Rezeptor hemmt NF-kappaB und andere entzündungsfördernde Transkriptionsfaktoren - zum einen durch direkte Interaktion auf Proteinebene, zum anderen durch Bindung an glukocorticoidresponsible DNA-Abschnitte. Durch Hemmung des Th1-regulativen Transkriptionsfaktors T-bet blockieren Glukocorticoide die zelluläre Th1-Immunreaktion und begünstigen die humorale Th2-Reaktion (Libermann et al., 2007).

Cortisol als die wichtigste Bremse einer überschiessenden Th1-Reaktion ist daher wahrscheinlich mitentscheidend für die Kontrolle granulomatöser Entzündungen. Patienten mit einem absoluten Cortisonmangel, z.B. bei der Addison-Erkrankung, haben ein erhöhtes Risiko, eine Sarkoidose zu entwickeln (Papadopoulos et al., 1996). Bei krankhaft erhöhter Cortisolsekretion (Cushing-Syndrom) ist die zelluläre Immunreaktion zunächst supprimiert und es kann sich eine relative Glukocorticoidresistenz entwickeln (Bhattacharyya et al., 2005). Nach operativer Sanierung des Cushing-Syndroms normalisieren sich die Cortisolspiegel und das Immunsystem erholt sich. Etliche Kasuistiken beschreiben das Auftreten von Sarkoidoseerkrankungen in der Rekonvaleszenzphase nach kurativ behandeltem Cushing-Syndrom (Schaefer et al., 2010; Holiday S, Goldsmith DJ. 2003).

Psychosozialer Stress und Cortisonresistenz

Zahlreiche Studien an Tieren und Menschen zeigen, dass gravierende Stressereignisse und belastende Lebensumstände in der Lage sind, die Cortisonwirkung dauerhaft abzuschwächen und das Entzündungsniveau zu erhöhen (Cole, 2009). Wenn Probanden gebeten werden, Mathematikaufgaben vor einem bewertenden Auditorium zu lösen, steigt die stimulierbare Konzentration von TNF-alpha im Blut stärker an, als bei der Bearbeitung der gleichen Aufgaben ohne kritisches Publikum. Zugleich verliert das verabreichte Hydrocortison bei den intensiver beobachteten Probanden einen Teil seiner Wirkung (Dickerson et al., 2009). Wenn Monozyten im Reagenzglas mit bakteriellen Molekülen (Lipopolysacchariden) stimuliert werden, produzieren die Blutzellen entzündungsfördernde Botenstoffe. Der natürliche Hemmstoff einer solchen Entzündungsreaktion ist Cortison. Bei Monozyten gestresster Probanden muss mehr Cortison eingesetzt werden, um die Entzündungsreaktion zu hemmen, als bei den Zellen ungestresster Kandidaten (Dickerson et al., 2009).

Diese durch Stress ausgelöste Unempfindlichkeit gegenüber Cortison (Cortisonresistenz) kann je nach Stärke des Stressors Monate oder Jahre andauern, möglicherweise sogar über epigenetische Mechanismen an die nächste Generation weitergegeben werden. Sicher nicht ausreichend für langfristige Effekte ist die Bearbeitung von Mathematikaufgaben. Menschen jedoch, die aus sozioökonomisch benachteiligten Gesellschaftsschichten stammen oder Menschen, die schwere Schicksalsschläge überstehen mussten, haben statistisch eine chronisch verminderte Sensitivität gegenüber Glukocorticoiden (Miller et al., 2009).

Dass nicht die Ökonomie, also der wirtschaftliche Wohlstand, sondern eher emotionale Zuwendung und Geborgenheit wichtig sind für die Verhinderung eines chronisch-inflammatorischen Phänotyps, zeigt eine Studie der Gruppe um Cole (Chen et al., 2011; Miller und Chen, 2010). Indikatoren für chronische Inflammation (NF-kappaB und AP-1) sind stärker erhöht in Menschen, die wenig emotionale mütterliche Zuwendung erfahren, verglichen mit Menschen aus Familien, die in der Lage waren, Geborgenheit zu vermitteln. Die Entzündungsreaktion bei Exposition mit bakteriellen oder anorganischen Molekülen (IL-6-Anstieg) verläuft wesentlich stärker,, wenn eine Vorschädigung durch Sozialisation in einem emotional kalten Familienklima erfolgt ist (Miller und Chen, 2010). Da Tierversuche vergleichbare Resultate bringen, kann die Entwicklung des inflammatorischen Phänotyps nicht als Folge eines ungesunden Lebensstils (z.B. Rauchen) erklärt werden.

Ein chronisches Bedrohungsgefühl führt zunächst zu einer vermehrten Ausschüttung von Stresshormonen, dann wahrscheinlich über Induktion einer Glukocorticoidresistenz zu einer erhöhten Entzündungsaktivität, die die Abwehr akut verbessert, aber auf lange Sicht zu einer vorzeitigen Alterung führt (Miller et al., 2009). Adrenalin und Cortison können bei akuter Bedrohung dazu beitragen, die Körperfunktionen in der Balance zu halten (Homöostase). Die Stabilisierung von vital wichtigen Funktionssystemen durch eine angepasste Stressantwort (z.B. Adrenalinfreisetzung) wird nach einem gut fundierten Konzept von McEwen (McEwen 2000) als Allostase bezeichnet. Der Preis allerdings, der für wiederholte Anpassungsreaktionen bezahlt werden muß (“allostatic load”) ist eine chronische Entzündung, die zu Organschäden, Diabetes mellitus und Arteriosklerose führen kann.

Zytokinstress und Cortisonresistenz

Die Sensitivität des Cortisolrezeptors wird durch inflammatorische Botenstoffe beeinflusst. Interleukin-2 ist als Lymphozytenwachstumsfaktor nicht nur ein Schlüsselmolekül für die Aktivierung der TH1-Reaktion und somit für die Pathogenese der Sarkoidose, sondern hemmt zugleich die Aktivität des Glukocorticoidrezeptors (Creed et al., 2009). Unter IL-2 muss daher entsprechend mehr Cortison eingesetzt werden, um die Aktivierung von Lymphozyten zu hemmen. Regulatorische T-Zellen (Tregs) hemmen Immunreaktionen und besitzen membranständige Rezeptormoleküle für IL-2 (CD25). Die alpha-Untereinheit des IL-2 Rezeptors wird von der Zelle abgespalten. Dieser lösliche IL-2 Rezeptor bindet an IL-2 und vermindert dessen Bioverfügbarkeit. Viele mit einer Immunaktivierung einhergehende Erkrankungen, auch die Sarkoidose und maligne Lymphome, führen zu erhöhten Serumspiegeln des löslichen IL-2-Rezeptors.

Die Sensitivität des Cortisolrezeptors könnte ein interessanter Ansatz sein, um das Phänomen der Anergie zu erklären. Wir wissen seit langem, dass die Hautreaktion auf intradermal injiziertes Tuberkulin bei Sarkoidosepatienten abgeschwächt verläuft. Dieser Kontrast zwischen starker Immunreaktion in den betroffenen Organen und zugleich abgeschwächter Hautreaktion wird als immunologisches Paradoxon bis heute nicht ausreichend verstanden.

Interleukin-2 wird in Sarkoidosegranulomen überexprimiert. Das Zytokin führt zu einer relativen Cortisolresistenz, und aus der Hemmung der Cortisolwirkung am Ort der Entzündung könnte eine weitere Verstärkung der Immunreaktion resultieren. Regulatorische T-Zellen (Tregs) finden sich bei der Sarkoidose in stark erhöhter Zahl und neutralisieren IL-2 durch Bindung an den membranständigen und den in das Blut abgegebenen löslichen IL-2-Rezeptor. Dadurch könnte die Ausweitung der Entzündungsreaktion verhindert werden. In der Peripherie könnte sich dann eine normale, oder (durch z.B. IL-10; s.u.) sogar erhöhte Cortisolsensitivität finden. Die Folge wäre eine Kompartimentierung der Immunreaktion mit erhöhter inflammatorischer Aktivität in den betroffenen Lymphknoten und zugleich gehemmter Th1-Reaktion in der Peripherie.

Die in Sarkoidosegranulomen zahlreich anzutreffenden Makrophagen exprimieren das Enzym 1-alpha-Hydroxylase, das die inaktive Vorstufe 25-OH-Vitamin D3 (Calcidiol) zu der eigentlich aktiven Wirkform des Vitamin D, 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 (Calcitriol) umwandelt. Hierdurch kann es zu einem Anstieg des Kalziums im Blut mit entsprechenden Folgen kommen. Glukocorticoide hemmen die 1-alpha-Hydroxylase und die Bildung von Calcitriol (Gyetko et al., 1993). Ob ein relativer Cortisolmangel oder eine abgeschwächte Cortisolwirkung zu der bei der Sarkoidose erhöhten 1-alpha-Hydroxylaseaktivität beiträgt, ist nicht bekannt. Die erhöhte Calcitriol-Synthese durch Makrophagen dient wahrscheinlich der Eindämmung von Entzündungsprozessen. Calcitriol hemmt in mehreren Zelltypen, darunter Fibroblasten und Lymphozyten, die Aktivierung des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NF-kappaB (Szeto et al., 2007; Geldmeyer-Hilt K et al., 2011).

Weiterhin induziert Calcitriol die Bildung von entzündungshemmenden regulatorischen T-Zellen (Chang et al., 2010; Prietl et al., 2010) und die Expression des antiinflammatorischen Botenstoffs IL-10 (Xystrakis et al., 2006). Calcitriol hemmt die Proliferation und IL-2 Sekretion von T-Lymphozyten (Müller et al., 1993; Alroy et al., 1995; Pintado et al., 1996), die Sekretion von Interferon-gamma durch aktivierte Lymphozyten (Prabhu Anand et al., 2009), die Interferon-gamma abhängige Genexpression (Cippitelli M, Santoni, 1998), die Antigenpräsentation durch dendritische Zellen und Makrophagen (Hewison, 2010) und die Expression von Interleukin-12 (Gynther et al., 2011). Insgesamt scheint aktives Vitamin D-Hormon daher ein einflussreicher Gegenspieler der Th1-polarisierten Entzündungsreaktion zu sein.

Durch Hemmung von IL-2, aber auch durch Induktion des entzündungshemmenden Interleukin-10, verstärkt Calcitriol die Wirksamkeit von Glukocorticoiden (Franchimont et al., 1999). Calcitriol könnte daher zu der Kompartimentierung der Immunreaktion bei der Sarkoidose (Anergie) beitragen. Das aktive Vitamin D-Hormon wird in Granulomen produziert und mit dem Blutstrom in die Peripherie transportiert, um dort die Immunreaktion abzuschwächen. Die periphere Anergie ist daher möglicherweise zum einen die Folge einer lokalen Begrenzung der IL-2 Wirkung im betroffenen Organ und zum anderen die Folge von entzündungshemmenden Faktoren (löslicher IL-2-Rezeptor, Calcitriol), die im Sarkoidosegranulom produziert werden, aber auch in der Peripherie wirksam sind.

Wenn auch Calcitriol mit grösserer Wahrscheinlichkeit eine entzündungshemmende Rolle bei der Sarkoidose spielt, so sollte diese Möglichkeit nicht zu einem unbedachten therapeutischen Einsatz von Vitamin D führen. Mehrere Fallberichte zeigen, dass eine Vitamin D-Medikation bei Sarkoidosepatienten zu einer Hyperkalziämie führen kann (Sharma, 1996). Patienten allerdings, bei denen eine Hyperkalziämie und Hyperkalziurie ausgeschlossen wurde, z.B. Patienten mit chronischer Sarkoidose unter Cortisontherapie, könnten von einer Vitamin D-Ersatztherapie profitieren (Conron et al., 2000). Die Entscheidung sollte aber in jedem Fall dem Sarkoidose-erfahrenen Arzt überlassen bleiben.

Cortisonresistenz und Sarkoidose

Seelischer Stress führt zu einem Cortisolanstieg und langfristig zu einer Cortisolresistenz (Tuchscherer et al., 2010). Wenn sich Menschen mit einer solchen immunologischen Prägung akut mit bakteriellen oder chemischen Fremdstoffen auseinandersetzen müssen, fällt die Entzündungsreaktion stärker aus als bei Menschen mit normaler Glukocorticoidempfindlichkeit. Da Cortison überwiegend die für die Sarkoidose wichtige zelluläre Immunreaktion (Th1) hemmt, wäre die Th1-orientierte Granulombildung bevorzugt.

Die immunologischen Erkenntnisse der vergangenen Jahre haben uns neue Zusammenhänge gezeigt und erste Hinweise gegeben, wie seelische Belastungen zu Erkrankungen führen können. Viele Fragen jedoch bleiben unbeantwortet, und wir wissen noch zu wenig über die pathobiochemischen Details der Glukococorticoide bei granulomatösen Erkrankungen. Selbst über die Rolle von Schlüsselenzymen wie der 11-beta-Hydroxysteroiddehydrogenase (11-beta-HSD) ist noch zu wenig bekannt. Dieses intrazelluläre Enzym aktiviert das inaktive Cortison zu Cortisol. Exprimiert wird das Enzym auch in T-Lymphozyten, Makrophagen und Fibroblasten (Zhang et al., 2005; Hardy et al., 2008).

Mit zunehmendem Lebensalter und durch inflammatorische Zytokine kommt es zu einer vermehrten Expression und Aktivität der 11-beta-HSD (Zhang et al., 2005). Entsprechend wird bei Entzündungen intrazellulär mehr Cortisol synthetisiert, das in der Lage ist, eine überschiessende Th1-Reaktion zu verhindern (Zhang et al., 2005). Werden T-Lymphozyten mit defizienter 11-beta-HSD stimuliert, wird signifikant mehr Interferon-gamma freigesetzt als durch Lymphozyten mit intaktem Enzym (Zhang et al., 2005). Könnte es sein, dass diese “Cortisolbremse” bei der akuten Sarkoidose, die erheblich häufiger in jungen Jahren auftritt, nicht funktioniert ?

Zwar wäre es verlockend, Sarkoidose-typische Phänomene wie die überschiessende Th1-Reaktion oder die erhöhte 1-alpha-Hydroxylaseaktivität mit einem intrazellulären Cortisolmangel oder einer abgeschwächten Cortisolwirkung zu erklären. Festgehalten werden muss aber abschliessend, dass wir uns hier noch im Reich der Spekulation befinden. Untersuchungen z.B. zur Glukocorticoidsensitivität im zeitlichen Ablauf der Sarkoidose oder zur 11-beta-HSD-Aktivität innerhalb von Sarkoidosegranulomen wurden bisher nicht vorgelegt.

online seit 02.01.2012

 

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