Diabetes und Rheuma

     

    Diabetes und Rheuma

    Syndrom X (metabolisches Syndrom) - das “Insulinresistenzrheuma”

    Volker Nehls

    Handelt es sich beim prädiabetischen (metabolischen) Syndrom um eine entzündlich-rheumatische Erkrankung ? Diese Frage ist nicht so absurd, wie es auf den ersten Blick scheint. Das prädiabetische oder metabolische Syndrom, auch Syndrom-X genannt, läuft dem Anstieg der Blutzuckerwerte, also dem manifesten Diabetes mellitus, um viele Jahre voraus. Diabetologen sind sich daher heute einig, dass die Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 um viele Jahre zu spät einsetzt. Bedauerlicherweise wird in der Regel erst dann eine Therapie eingeleitet, wenn die Blutzuckerwerte über den definierten Normalbereich angestiegen sind.

    Die Spätschäden des Diabetes mellitus entwickeln sich jedoch bereits in der Phase der Hyperinsulinämie und der Insulinresistenz. Zu den bekannten diabetischen Folgeerkrankungen gehört insbesondere die Atheromatose (Arteriosklerose), die nur bei oberflächlicher Betrachtung als “Gefäßverkalkung” bezeichnet werden kann. Korrekter handelt es sich um eine Gefäßentzündung, mit Infiltration der Gefäßwand durch Entzündungszellen (Monozyten, Makrophagen, Granulozyten) und Sekretion von entzündungsfördernden Botenstoffen.

    Nach den gängigen Diagnosekriterien kann ein metabolisches Syndrom festgestellt werden, wenn von den folgenden Kriterien drei oder mehr zutreffen:

    Bauchumfang bei Männern > 102 cm, bei Frauen > 88 cm

    Triglyzeride > 150 mg/dl

    HDL-Cholesterin bei Männern < 40, bei Frauen < 50 mg/dl

    Blutdruck > 130/85 mm Hg

    Nüchternglukose > 110 mg/dl

    Schon ein Blick auf die typischen Laborveränderungen des metabolischen Syndroms zeigt, dass wir es mit einer entzündlichen Erkrankung zu tun haben. Ausgeprägt metabolische Patienten haben erhöhte Entzündungsparameter: Leukozyten, CRP, TNF-alpha, Interleukin-6 u.v.a. Botenstoffe lassen sich in erhöhter Konzentration nachweisen.

    Die Gefahr der Entwicklung von Blutgerinnungsstörungen ist z.T. begründet im Anstieg des Fibrinogen und des PAI-1 (Plasminogen-Aktivator-Inhibitor). Fettzellen sezernieren eine Unzahl an Botenstoffen (Adipozytokine), die in die Homöostase des Körpers eingreifen. Das Fettgewebe wird daher nach neuerem Verständnis als die größte Hormondrüse des Körpers angesehen.

    Wichtige Hormone, die von Fettzellen hergestellt und in die Blutbahn abgegeben werden, sind Leptin und Adiponektin. Beide Hormone führen zu einer Stimulation des Immunsystems. Leptin stimuliert Makrophagen und neutrophile Granulozyten. Interessanterweise werden durch Adipozytokine die gleichen intrazellulären Signalwege aktiviert wie bei Infektionserkrankungen (JNK, IKK-NFKB). Leptin-defiziente ob/ob-Mäuse haben einen Immundefekt mit Lymphopenie und Monozytose, der sich durch Substitution von Leptin beheben lässt. Die im Hungerzustand erniedrigten Leptinspiegel werden für die Immunschwäche in Hungerphasen mitverantwortlich gemacht.

    Eine wichtige Rolle in der Ausbildung von rheumatischen Symptomen spielt möglicherweise eine sekundäre, durch aktivierte proinflammatorische Transkriptionsfaktoren ausgelöste Glukocorticoidresistenz. Diese Zusammenhänge werden ausführlich an anderer Stelle besprochen.

    Bezogen auf die krankmachende Wirkung ist Fett nicht gleich Fett. Das viszerale Fett des Bauchraumes ist stoffwechselmedizinisch gesehen deutlich ungünstiger als das subkutane Fett. Viszerales Fettgewebe sezerniert weniger Adiponektin, das antiatheromatös wirkt, und weniger Leptin, das eine appetitzügelnde Wirkung hat.

    Das viszerale Fett ist abhängiger von Streßhormonen und zeigt eine höhere Katecholamin-abhängige Lipolyse. Durch die im Übermaß freigesetzten freien Fettsäuren kann eine Leberverfettung entstehen, die bei 30 % der Betroffenen mit erhöhten antinukleären Antikörpern (ANA) einhergehen kann (Cotler et al., 2004). Wenn bei Patienten mit Adipositas, Leberverfettung und rheumatischen Symptomen erhöhte ANA nachweisbar sind, beweist dieses keinesfalls das Vorliegen einer Kollagenose - wahrscheinlicher ist diese Konstellation Ausdruck eines metabolischen Syndroms.

    Die erhöhten Hormone, insbesondere die erhöhten Insulinspiegel, führen zu zahlreichen deletären Effekten in verschiedenen Geweben. An der Haut werden die Bindegewebszellen stimuliert. Es kommt zu einer Hautverdickung, im Extremfall als “Skleroderma diabeticorum” im Hals-Nacken-Bereich. Diese Hauterkrankung zeigt sich als derbe und oft gerötete Bindegewebsplatte, die nicht mit einer systemischen Sklerodermie verwechselt werden sollte. Die Bindegewebsvermehrung ist wahrscheinlich Folge einer chronischen Entzündung, bei der Botenstoffe, die von Fettgewebsmakrophagen und Fettzellen abgegeben werden, zu einer vermehrten Produktion von Kollagen und Grundsubstanz führen. Unter den Achselhöhlen und am Hals kann sich eine graubläuliche Hautverfärbung (Acanthosis nigricans) entwickeln, die als typisches Zeichen einer Insulinresistenz gilt.

    Neuere Untersuchungen zeigen, dass Makrophagen des Fettgewebes und der Gefäßwand sogenannte “toll-like Rezeptoren” (TLR) exprimieren, die u.a. freie Fettsäuren als “PAMP” (pathogen associated molecular pattern) erkennen und daraufhin mit einer Entzündungsreaktion antworten. Insbesondere TLR 4 scheint eine wichtige Rolle bei der Fettgewebsentzündung, Insulinresistenz und Arteriosklerose zu spielen (Shi et al., 2006). Die TLR-abhängige Entzündung des Fettgewebes ist durch Statine hemmbar, wodurch vermutlich ein Teil des antiatheromatösen Effektes der CSE-Hemmer zu erklären ist.

    Rheumatische Beschwerden können auftreten, wenn das muskuloskelettale System durch die Stoffwechselerkrankung in Mitleidenschaft gezogen wird. Die oft beklagten Muskelkrämpfe, insbesondere Wadenkrämpfe, sind möglicherweise mitverursacht durch einen intrazellulären Magnesiummangel. Magnesium wird durch einen Insulin-abhängigen Transportvorgang in die Zellen aufgenommen. Bei einer gehemmten Insulinwirkung (Insulinresistenz) kann nicht mehr ausreichend Magnesium in die Köperzellen aufgenommen werden. Die Folge sind Muskelkrämpfe und eine Aktivierung von Blutplättchen, die die ohnehin schon erhöhte Gefahr von Thrombosen und ischämischen Insulten verstärkt.

    Insulin fördert den Magnesiumtransport in Körperzellen und umgekehrt verbessert Magnesium die Insulinwirkung. Ein Magnesiummangel gilt als Risikofaktor für die Entwicklung eines Typ 2 Diabetes (Kieboom et al., 2017). Bei Diabetikern führt eine Magnesiumsubstitution zu einer besseren Insulinsensitivität und somit zu einer Abnahme der erforderlichen Insulindosis ( Huerta et al., 2005) Zum Teil wird dieser Effekt vermittelt durch die entzündungshemmende Wirkung des Magnesiums. Inflammatorische Zytokine führen zu einer Insulinresistenz. Magnesium hemmt die Freisetzung inflammatorischer Botenstoffe und entsprechend geht ein Magnesiummangel mit einer entzündlichen Reaktion einher, die Züge einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung zeigen kann (Gelenkschmerzen und Gelenkschwellungen, Hautrötungen u.a.).

    Wenn der bei Diabetikern ohnehin häufig vorhandene intrazelluläre Magnesiummangel verstärkt wird durch eine medikamentöse Magnesiumdepletion, kann sich dieses nicht nur in rheumatischen Symptomen, sondern auch in einer Verschlechterung der Stoffwechseleinstellung zeigen. Neben der entzündungshemmenden Wirkung des Magnesiums ist dieses Spurenelement auch wichtig für die Regulation des Kalziumstoffwechsels. Magnesium hemmt die Bildung von Kalzium-Pyrophosphat-Kristallen, und ein Magnesiummangel begünstigt daher die Entwicklung einer Chondrokalzinosearthropathie. Weitere Informationen zur Rolle des Magnesiums bei entzündlichen Erkrankungen finden Sie hier

    Diabetiker und Patienten mit einem prädiabetischen Syndrom leiden häufig an einer kalzifizierenden Erkrankung der Wirbelsäule, der sogenannten Forestier-Erkrankung (Spondylosis hyperostotica). Ursächlich ist eine Störung des Kalzium-Stoffwechsels mit Ablagerung von Kalziumhydroxylapatitkristallen an den Wirbelkörpern, aber auch in den Sehnenansätzen.

    Der Morbus Forestier steht vermutlich in einem engen Zusammenhang mit der Insulinresistenz. Eventuell beteiligte Enzyme sind ANKH, ein Protein, das Pyrophosphat nach extrazellulär transportiert (Pyrophosphat ist der wichtigste physiologische Hemmstoff der Hydroxylapatitbildung), alkalische Phosphatase (spaltet Pyrophosphat zu Orthomonophosphat) und PC-1 (das wichtigste Enzym für die Synthese von Pyrophosphat). Die genauen Zusammenhänge sind noch ungeklärt.

    Übergewichtige Patienten mit einem metabolischen Syndrom klagen oft über eine erhöhte Tagesmüdigkeit, die Folge eines Schlaf-Apnoe-Syndroms sein kann. Ein gestörter Nachtschlaf führt zu einem Anstieg von Entzündungsfaktoren und zu einer Gewichtszunahme. Besonders evident ist der Zusammenhang zwischen Schlafstörung und Gewichtszunahme bei Kindern und Heranwachsenden. Der beunruhigende Anstieg der Zahl an Kindern mit “Alterszucker” kann z.T. erklärt werden mit einem Bewegungsmangel und zu kurzen Schlafperioden. Ein Fernseher im Kinderzimmer führt zu beidem: Bewegungsmangel und Schlafmangel !

    Wenn ein Schlaf-Apnoe-Syndrom wirksam mit einer CPAP-Maske behandelt wird bessert sich nicht nur die Tagesmüdigkeit. Auch das Schmerzempfinden nimmt ab, da Schlafmangel zu einer Erniedrigung der Schmerzschwelle führt. Erhöhte Entzündungswerte normalisieren sich und die Insulinwirkung nimmt zu. Die Ursache des Schlaf-Apnoe-Syndroms ist nicht darin zu sehen, dass “der dicke Bauch auf die Lunge drückt”. Vielmehr scheint auch hier wieder die Entzündung eine Schlüsselrolle zu spielen (Ye et al., 2012). Ein wichtiges inflammatorisches Zytokin, IL-17, das intensiv durch das Immunsystem des Darmes reguliert wird (s. auch Der Darm - die Zentrale des immunendokrinen Systems), findet sich in erhöhten Konzentrationen im Blut von Schlafapnoe-Patienten (Ye et al., 2012).

    Wie wird behandelt ?

    Zu beachten ist, dass ein metabolisches Syndrom mit erhöhten Entzündungswerten einhergeht, dass aber umgekehrt chronisch erhöhte Entzündungswerte auch “metabolisch” machen, d.h. zu einer Insulinresistenz führen. Sowohl Patienten mit einer chronischen Hepatitis C als auch Patienten mit einer chronischen Polyarthritis zeigen, auch ohne therapeutischen Einsatz von Cortison, häufiger eine Insulinresistenz als Gesunde (Hallajzadeh J et al.,2017). Patienten mit rheumatoider Arthritis haben daher ein signifikant erhöhtes Risiko, einen Diabetes mellitus zu entwickeln.

    Es sollte daher alles unternommen werden, die Insulinwirkung zu bessern und die Entzündungsaktivität zu senken. Dazu kann bei Rheumapatienten auch eine verbesserte Basistherapie gehören, die zugleich hilft, Cortison einzusparen.

    Hydroxychloroquin und Chloroquin sind langwirksame antirheumatische Substanzen, die seit Jahrzehnten in der Basistherapie von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen zum Einsatz kommen. Diese Malariamittel wirken nicht nur entzündungshemmend, sie verbessern auch die Insulinwirkung und reduzieren die erforderliche Insulindosis um ca. 30 %. Wegen dieses antidiabetischen Effektes wurde Hydroxychloroquin in einer Studie auch bei Diabetikern mit ausgeprägter Insulinresistenz eingesetzt (Quatraro et al., 1990). Das Medikament verbessert die Stoffwechselkontrolle: der Insulinverbrauch sinkt ebenso wie der Blutzucker und das Cholesterin. Wenn Rheumapatienten mit Hydroxychloroquin behandelt werden, sinkt das Risiko, künftig an einem Diabetes mellitus zu erkranken, signifikant (Wasko et al., 2007).

    Übergewicht ist statistisch mit einem Vitamin D-Mangel assoziiert (Wortsman et al., 2000). Dieser kann im (seltenen) Extremfall zu einer Knochenerweichung (Osteomalazie) führen. Eine Überprüfung des Vitamin D-Spiegels (25-OH-Vitamin D3) ist daher zu empfehlen, insbesondere bei Vorliegen von belastungsabhängigen Knochenschmerzen.

    Wichtige weitere Säulen in der Therapie sind ein regelmäßiger Ausdauersport, eine ausgewogene und leicht kalorienreduzierte sowie ballaststoffreiche Ernährung (fettarm, keine gesüßten Getränke, keine Fruktose) mit dem Ziel einer Gewichtsnormalisierung und eine angepasste medikamentöse Therapie, die den medizinischen Besonderheiten des an rheumatischen Symptomen leidenden Diabetikers Rechnung tragen sollte.

     

    überarbeitet 27.12.10

    zuletzt überarbeitet 26.04.2017

    Literatur:

    Cotler SJ et al., Prevalence and significance of autoantibodies in patients with non-alcoholic steatohepatitis.J Clin Gastroenterol. 2004 Oct;38(9):801-4.

    Hallajzadeh J et al., Metabolic syndrome and its components among rheumatoid arthritis patients: A comprehensive updated systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017 Mar 23;12(3):e0170361.

    Huerta MG et al., Magnesium deficiency is associated with insulin resistance in obese children. Diabetes Care. 2005 May;28(5):1175-81.

    Kieboom BC et al., Serum magnesium and the risk of prediabetes: a population-based cohort study.Diabetologia. 2017 May;60(5):843-853.

    Matsuzawa Y The metabolic syndrome and adipocytokines.
    FEBS Lett. 2006 May 22;580(12):2917-21.

    Mazur et al.,Magnesium and the inflammatory response: Potential physiopathological implications. Arch Biochem Biophys. 2006 Apr 19;

    Quatraro A et al., Hydroxychloroquine in decompensated, treatment-refractory noninsulin-dependent diabetes mellitus. A new job for an old drug? Ann Intern Med. 1990 May 1;112(9):678-81

    Wasko MC et al., Hydroxychloroquine and risk of diabetes in patients with rheumatoid arthritis. JAMA. 2007 Jul 11;298(2):187-93.

    Wellen KE and Hotamisligil GS. Inflammation, stress, and diabetes. J Clin Invest. 2005 May;115(5):1111-9. Review (free full text online)

    Wortsman J et al., Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr. 2000 Sep;72(3):690-3.

    Ye J et al., The treg/th17 imbalance in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Mediators Inflamm. 2012;2012:815308.

     

     

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