RAAS - Immunologie

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

Immunologie der arteriellen Hypertonie

Volker Nehls

Angiotensin II, ein Peptidhormon mit ausgeprägt blutdruckerhöhender Wirkung, wird durch die enzymatische Aktivität des Angiotensin Converting Enzyms (ACE) aus Angiotensin I gebildet. Angiotensin II bindet an Rezeptoren - weitgehend geklärt ist die Biochemie des AT1-Rezeptors, der die Blutdrucksteigerung und die meisten immunologischen Effekte vermittelt. AT1-Rezeptoren finden sich in den meisten Zelltypen und auch in Zellen des angeborenen und erworbenen Immunsystems (Monozyten, Makrophagen, Lymphozyten). Angiotensin II wirkt entzündungsfördernd; das Hormon induziert, u.a. über die Aktivierung von NF-kappaB, die Sekretion inflammatorischer Zytokine und fördert die Generation reaktiver Sauerstoffspezies.

Die Inaktivierung des AT1-Rezeptors (Gen-knockout) bei Mäusen führt zu einer Abnahme oxidativer Organschäden und zu einer signifikanten Lebensverlängerung (Benigni et al., 2009). Eine “gain-of-function” Mutation des AT1-Rezeptors in Mäusen führt zu einer arteriellen Hypertonie und zu einer kardiovaskulären Fibrose (Billet et al., 2007). Die durch bakterielle Antigene (Lipopolysaccharide) über Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren ausgelöste Entzündungsreaktion wird durch Angiotensin II gefördert und durch AT1-Blocker und ACE-Hemmer gehemmt (Dasu et al., 2009; Benicky et al., 2009; Sanchez-Lemus et al., 2009; Hagiwara et al., 2009). Die Aktivierung von zytotoxischen T-Lymphozyten durch Antigen und die konsekutive Freisetzung von TNF-alpha und Interferon-gamma wird durch den AT1-Blocker Losartan gehemmt (Maeda et al., 2009).

Auch wenn ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Blocker in der Blutdrucktherapie als gleichwertig gelten, so zeigen neuere Untersuchungen, dass möglicherweise bedeutende immunologische Unterschiede zwischen beiden Substanzklassen bestehen.

ACE-Hemmer und AT1-Blocker (Sartane)

ACE-Hemmer blockieren die Umwandlung des Angiotensin I in Angiotensin II. Entsprechend wird weniger Angiotensin II gebildet. Sozusagen im Umgehungskreislauf entsteht aus Angiotensin I vermehrt Angiotensin(1-7), das eigene immunologische und günstige vaskuläre Effekte hat (Montecucco et al., 2009). Ein Teil der günstigen ACE-Hemmer-Wirkungen, aber auch Nebenwirkungen werden über Angiotensin(1-7) und Bradykinin (s.u.) vermittelt.

Eine weitere Besonderheit der ACE-Hemmer ist die Hemmung des Abbaues von Bradykinin. Erhöhte Bradykinin-Spiegel sind nicht nur für das ACE-Hemmer-induzierte Angioödem verantwortlich zu machen, sondern möglicherweise auch für ein erhöhtes Risiko, ein komplexes regionales Schmerzsyndrom (CRPS, M. Sudeck, sympathische Reflexdystrophie) zu entwickeln ( de Mos et al., 2009; Augustyniak et al., 2007; Borsook und Sava, 2009). Ein geringer schmerzsteigernder Effekt (Hyperalgesie) konnte allerdings nicht nur für ACE-Hemmer, sondern gleichermassen für AT1-Rezeptorblocker nachgewiesen werden (Rohit et al., 2006; Guasti et al., 2002).

Bradykinin ist eine immunologisch aktive Substanz (Calixto et al., 2004; Schulze-Topphoff et al., 2008), die u.a. die Differenzierung von antigenpräsentierenden dendritischen Zellen stimuliert (Scharfstein et al., 2008). Obgleich Bradykinin proinflammatorisch und gefäßerweiternd wirkt, zeigen ACE-Hemmer in der Regel eher entzündungshemmende und im Tierversuch z.T. sogar antiarthritische Effekte (Agha und Mansour, 2000; Dalbeth et al., 2005).

Im Gegensatz zu ACE-Hemmern führen AT1-Blocker (Sartane) zu reaktiv erhöhten Angiotensin II-Konzentrationen. Angiotensin II wird durch die Aktivität von Aminopeptidasen weiter verstoffwechselt zu Angiotensin III und Angiotensin IV. Angiotensin IV bindet an einen eigenen AT-IV-Rezeptor, dessen Stimulation durch den Liganden proinflammatorisch wirkt und zu einer NF-kappaB-Aktivierung führt (Esteban et al., 2005; Ruiz-Ortega et al., 2007; Montecucco et al., 2009). Die Infusion von Angiotensin IV führt bei Mäusen allerdings auch zu einer Stimulation der endothelialen Stickoxidsynthetase und hierdurch zu einer Besserung der endothelialen Dysfunktion (Vinh et al., 2008).

Angiotensin IV wirkt thrombosefördernd durch Stimulation der Expression von Plasminogenaktivator-Inhibitor in Endothelzellen und Adipozyten (Ruiz-Ortega et al., 2007; Skurk et al., 2001). Ein knockout des Angiotensin IV-Rezeptors führt zu einer akzelerierten Auflösung von Blutgerinnseln und zu einer Hemmung des thrombogenen Effektes von Angiotensin II und Anigotensin IV (Numaguchi et al., 2009). Ob Sartane neben den bekannten antiinflammatorischen Effekten in manchen Situationen durch Erhöhung der Angiotensin IV-Bildung proinflammatorisch oder thrombogen wirken, kann zur Zeit noch nicht entschieden werden. Im Zweifelsfalle sollte in der Therapieentscheidung ACE-Hemmern der Vorzug gegeben werden. ACE-Hemmer senken die Konzentration sämtlicher Angiotensin-Peptide.

 

Immunologie des Bluthochdrucks

Entzündung und Bluthochdruck sind vielfältig miteinander verknüpft. Das bei Entzündungsprozessen nahezu regelhaft erhöhte C-reaktive Protein (CRP) ist nicht nur ein zuverlässiger Parameter, um den Grad der Inflammation anzuzeigen, sondern greift selber in die Biochemie der Entzündungskaskade ein (Übersicht bei Savoia und Schiffrin, 2007). Erhöhte CRP-Werte erhöhen das Risiko, einen Bluthochdruck zu entwickeln.  CRP (Überexpression in transgenen Versuchstieren; Wang et al., 2003; Guan et al. 2009) wirkt nach neueren Erkenntnissen blutdruckerhöhend durch die Hemmung der endothelialen Stickoxidsynthetase und konsekutiver Herabregulation des AT2-Rezeptors (Vongpatanasin et al., 2007). Die Signalgebung über den AT2-Rezeptor soll nach jüngeren Untersuchungen blutdrucksenkend wirken. Auf der anderen Seite induziert Angiotensin II die Bildung entzündlicher Mediatoren wie CRP, IL-6 und TGF-beta. In der Pharmakotherapie beim Menschen führen ACE-Hemmer wie AT1-Blocker aber nur zu geringen und inkonsistenten Senkungen der CRP-Werte (Savoia und Schiffrin, 2007).

Die Beteiligung des angeborenen und adaptiven Immunsystems an der Pathogenese der arteriellen Hypertonie wurde bereits vor Jahrzehnten diskutiert (Gudbrandsson et al., 1981) und erlebte in den vergangenen Jahren eine Renaissance (Luft, 2002). Eine interessante neue Arbeit zeigt, dass Lymphozyten eine wichtige Rolle in der Pathogenese des Bluthochdruckes spielen könnten. Die Infusion von Angiotensin II oder Mineralocorticoiden führt zu einem Blutdruckanstieg. Mäuse mit fehlenden B- und T-Lymphozyten hingegen zeigten eine deutlich verminderte Blutdrucksteigerung (Guzik et al., 2007). Durch einen Transfer von T-Lymphozyten mit intaktem AT1-Rezeptor kam es zu einer Normalisierung der Blutdruckreaktion, der Transfer von B-Lymphozyten oder von T-Lymphozyten mit defektem AT1-Rezeptor hingegen blieb ohne Effekt.

Weitere Untersuchungen zeigten, dass Angiotensin die Sekretion von Interleukin-17 durch T-Helferzellen induzieren muß, um eine vollständige Blutdruckantwort auszulösen (Madhur et al., 2009; Platten et al., 2009). Lymphozyten synthetisieren sämtliche Komponenten des RAAS (Angiotensinogen, Renin, ACE) und bilden physiologische Mengen Angiotensin II (Hoch et al., 2009; Jurewicz et al., 2007). Lymphozytäres Angiotensin II stimuliert die Bildung von TNF-alpha, dieser Effekt lässt sich durch ACE-Hemmer blockieren (Hoch et al., 2009).

Entzündlich-rheumatische Erkrankungen gehen oft mit erhöhten Blutdruckwerten einher. Die Prävalenz der arteriellen Hypertonie liegt bei 40-70 % bei Patienten mit Takayasu-Arteriitis (Ghannouchi Jaafoura N et al., 2009; Yadav, 2007) und ca. 70 % bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (Panoulas et al., 2007). Da die Takayasu-Arteriitis häufiger bei jungen Frauen auftritt, ist ein altersunabhängiger Effekt von Entzündungsmediatoren auf die Gefäßwand wahrscheinlich. Durch Behandlung mit TNF-alpha-Hemmern lässt sich der Bluthochdruck bei Fruktose-gefütterten Ratten reduzieren (Tran et al., 2009) und die Elastizität der menschlichen Aorta (Angel et al., 2009) verbessern.

Die aktuellen Erkenntnisse zu immunologischen Mechanismen der Blutdruckregulation werden möglicherweise den Weg zu neuen therapeutischen Strategien weisen. Die Internistin / der Internist sollte in der Blutdruckdiagnostik daran denken, dass ein arterieller Hypertonus auch einmal Folge einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung sein kann. Die Erzielung einer Remission durch eine immunmodulierende oder immunsuppressive Therapie ist vorrangiges Ziel und kann durchaus zu einem nachlassenden Bedarf an Antihypertensiva führen.

online seit 05.01.2010

 

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