Prolaktin

Prolaktin beeinflusst das Immunsystem und moduliert die Entzündungsaktivität rheumatischer Erkrankungen

Bromocriptin oder andere Dopaminagonisten als neue Therapieoption ?

Volker Nehls

Prolaktin wird nicht nur von laktotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens, sondern auch von Lymphozyten, Adipozyten und Endothelzellen sezerniert und ist daher nach neuerem Verständnis sowohl endokrines wie parakrines Hormon (Freeman et al., 2000). Der Prolaktinrezeptor gehört zur Klasse der Zytokinrezeptoren und wird von verschiedenen Immunzellen exprimiert (T- Lymphozyten, B-Lymphozyten, Makrophagen, Thymusepithelzellen). Prolaktin stimuliert die Lymphozytenproliferation und -aktivität (Yu-Lee. 2002, Kelley et al., 2007) und wird, auch wegen dieser immunstimulierenden Effekte, zu den Zytokinen gezählt. Es konnte gezeigt werden, dass Prolaktin die Immunglobulin-Synthese, die Produktion von anti-dsDNA-Antikörpern und von IgM-Rheumafaktor stimuliert (Gutierrez et al., 1996), interessanterweise stärker bei physiologischen als bei supraphysiologischen Prolaktinkonzentrationen (Jacobi et al., 2001). 

Die Prolaktinsekretion der Adenohypophyse steht unter tonischer Hemmung durch den “Prolaktin inhibierenden Faktor” (PIF), der Dopamin entspricht.  Dopamin-ähnlich wirkende Substanzen (Dopamin-Agonisten) wie Bromocriptin, Quinagolid, Lisurid oder Cabergolin hemmen die hypophysäre Prolaktinbildung und senken den Serumprolaktinspiegel. Eine Senkung der Prolaktinfreisetzung aus Lymphozyten wurde bisher nur für Bromocriptin gezeigt (Nagafuchi et al., 1999). Zwar besitzen auch Lymphozyten Dopamin-Rezeptoren, aber die Prolaktin-Synthese von Lymphozyten ist vermutlich nicht hauptsächlich dopaminerg kontrolliert.

In hypophysektomierten Ratten findet sich sowohl eine Beeinträchtigung der zellulären wie der humoralen Immunität, und die Substitution von Prolaktin führt zu einer Restitution der gestörten Immunität. An Prolaktin- oder Prolaktinrezeptor-knockout Mäusen zeigte sich allerdings, dass Prolaktin für die Entwicklung eines funktionsfähigen Immunsystems verzichtbar ist. Beim Menschen führen pharmakologisch erniedrigte Prolaktinspiegel zu einer vorübergehenden Hemmung der Mitogen-induzierten Lymphozytenaktivierung.

Es wird angenommen, dass Prolaktin und andere immunstimulierende Hormone (z.B. GH) die Aufgabe haben, den immunsupprimierenden Effekt des Stresshormons Cortisol zu antagonisieren. Prolaktin wird in der Anfangsphase der Streßreaktion vermehrt sezerniert, bei chronischem Streß finden sich hingegen erniedrigte Spiegel, die zur erhöhten Infektanfälligkeit unter Streßbedingungen beitragen könnten.

Metabolische Effekte

Ein erhöhtes Serum-Prolaktin ist mit einer erniedrigten Insulin-Sensitivität, also einer Insulinresistenz, und erhöhten systemischen Entzündungsparametern assoziiert (Serri et al., 2006; Bahceci M et al., 2003; Tuzcu A et al., 2003). Durch Behandlung mit Bromocriptin liess sich in einem Kollektiv hyperprolaktinämischer Frauen mit prolaktinproduzierenden Hypophysenadenomen das Homocystein, das C-reaktive Protein (CRP) und die Serum-Harnsäure senken und die Insulinsensitivität verbessern (Yavuz et al., 2003).

An 22 übergewichtigen Patienten mit Typ 2 Diabetes wurde gezeigt, dass Bromocriptin (4,8 mg/d) in 16 Wochen zu einer signifikanten Absenkung des HbA1C (von 8,7 auf 8,1 %; Placebogruppe: Anstieg von 8,5 auf 9,1 %) und der Nüchternglukose (von 190 auf 172 mg/dl; Placebogruppe: Anstieg von 187 auf 223 mg/dl) führt (Pijl et al., 2000).

Eine weitere klinische Studie untersuchte den Effekt von täglich 2,5 mg Bromocriptin über drei Monate auf die Stoffwechselwerte von 40 übergewichtigen Typ 2 Diabetikern (Aminorroaya et al., 2004). Auch in dieser Untersuchung fand sich ein signifikanter Abfall des Nüchternzuckers und des HbA1c (von 9,9 auf 9,5 %; in der Placebogruppe Anstieg von 10,2 auf 11,3 %).

Die größte Studie umfaßte 485 diabetische Patienten und erstreckte sich über einen Zeitraum von 24 Wochen (Cincotta et al., 1999). Auch diese Studie bestätigte, dass Bromocriptin (4,8 mg/d) hochsignifikant den Blutzucker, das HbA1c und die Serumtriglyzeride absenkt.

Systemischer Lupus erythematodes

Ca. 20-30 % der Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes (sLE) sollen hyperprolaktinämisch sein. Mehrere Studien fanden, dass die Prolaktinkonzentration mit der Krankheitsaktivität korreliert (Jara et al., 1992; Pacilio et al., 2001; Jacobi et al., 2001; Vera-Lastra et al., 2003; Rezaieyazdi und Hesamifard, 2006; Cardenas-Mondragon et al., 2007). Einige Autoren kamen allerdings zu abweichenden Ergebnissen und konnten eine Assoziation von Prolaktinkonzentration und Krankheitsaktivität nicht bestätigen (Ostendorf et al.,1996; Smiti Khanfir et al. 2003). Eine Untergruppe von 30-40 % der hyperprolaktinämischen Lupus-Patientinnen hat nachweisbare Prolaktin-Antikörper, die die Prolaktinwirkung in manchen Fällen abschwächen können (Blanco-Favela et al., 2001; Cardenas-Mondragon et al., 2007) und in der Regel zu einer Erhöhung der Prolaktinkonzentration führen (Makroprolaktin).

Mittlerweile wurden mehrere überwiegend kleinere und meist nicht placebokontrollierte Studien durchgeführt, die den Effekt einer medikamentösen Prolaktinsenkung auf die Krankheitsaktivität des systemischen Lupus erythematodes untersuchten. Eine der ersten Pilotstudien an 7 Lupus-Patientinnen zeigte einen deutlichen therapeutischen Effekt von Bromocriptin und eine Abnahme der Krankheitsaktivität (McMurray et al., 1995).

In einer randomisierten und placebokontrollierten Doppelblindstudie an 66 Patienten mit systemischem Lupus erythematodes führte Bromocriptin (2,5 mg/d) zu einer signifikanten Abnahme der Krankheitsaktivität (SLEDAI-Score) und der Zahl der Krankheitsschübe (Alvarez-Nemegyei et al., 1998).

Ausgehend von der Beobachtung, dass hohe Prolaktinwerte bei SLE-Patientinnen mit einem erhöhten Schwangerschaftsrisiko verbunden sind (Jara et al., 2007), wurde eine randomisierte Studie an 20 schwangeren Lupus-Patientinnen durchgeführt (Jara et al., 2007). In der Verumgruppe erhielten die Patientinnen 2,5 mg Bromocriptin von der 25. bis zur 35. Schwangerschaftswoche. Die Bromocriptin-behandelten Patientinnen hatten eine niedrigere Krankheitsaktivität und weniger vorzeitige Blasensprünge als Patientinnen der Placebogruppe. Auch wenn diese kleine Pilotstudie keine verlässlichen Schlußfolgerungen erlaubt, so deuten die Ergebnisse doch an, dass Bromocriptin Schwangerschaftskomplikationen bei Lupus-Patientinnen verhindern könnte.

Neben Bromocriptin wurde auch der Dopamin-Agonist Quinagolid an Patientinnen mit Lupus erythematodes getestet (Hrycek et al., 2007). Eine dreimonatige Behandlung von 25 Lupus Patientinnen mit Quinagolid (12,5-50 µg/d) führte nach Angaben der Autoren zu einer signifikanten Senkung der Prolaktinkonzentration und der Krankheitsaktivität.

Interessanterweise scheint Bromocriptin auch bei denjenigen Patienten einen therapeutischen Effekt zu entfalten, bei denen das Prolaktin vor Therapiebeginn im Normalbereich liegt (diskutiert bei Chuang und Molitch, 2007). Denkbar ist, dass hier der Prolaktin-unabhängige immunsupprimierende Effekt von Bromocriptin zum Tragen kommt. Ein direkter Hemmeffekt auf die Funktion von B- und T-Lymphozyten wurde für Bromocriptin beschrieben (Morikawa et al., 1994).

 

Psoriasisarthritis

Patienten mit Psoriasis haben statistisch signifikant höhere Prolaktinspiegel als Gesunde, wenngleich in der Regel keine Hyperprolaktinämie vorliegt. Prolaktin stimuliert die Proliferation von Keratinozyten in vitro (Girolomoni et al., 1993; Giasuddin et al., 1998).

Bereits zu Beginn der 80er Jahre wurden Behandlungserfolge berichtet, wenn Patienten mit Schuppenflechtenarthritis mit Bromocriptin therapiert wurden. Von 35 Patienten, die ungenügend auf damals übliche Antirheumatika ansprachen, kamen 34 % in eine vollständige und 43 % in eine teilweise Remission. Die Patienten wurden mit anfangs 2,5 mg Bromocriptin behandelt, die Dosis wurde dann bis auf 30 mg gesteigert (Weber und Frey, 1986).

Patientinnen mit Prolaktinom und begleitender Plaque-Psoriasis zeigten eine Besserung der Hauterkrankung, wenn der Prolaktinspiegel mit Bromocriptin gesenkt wurde (Sanchez Regana und Umbert Millet, 2000).

Die Psoriasis zeigt eine signifikante Assoziation mit den Merkmalen des Metabolischen Syndroms (Adipositas, Insulinresistenz, Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörungen; Cohen et al., 2008). Das Risiko, eine Psoriasis zu entwickeln, steigt mit dem Körpergewicht an (Setty et al., 2007). Eine Verbesserung der metabolischen Situation durch eine gezielte Gewichtsabnahme führte in einer randomisierten und kontrollierten Studie zu einer relevanten Besserung der Hauteffloreszenzen (Gisondi et al., 2008). Prolaktin wirkt proinflammatorisch und fördert die Entwicklung einer Insulinresistenz (Serri et al., 2006; Bahceci M et al., 2003; Tuzcu A et al., 2003). Die antipsoriatische Wirkung einer Prolaktinsenkung könnte daher partiell durch eine Modulation der Insulinwirkung vermittelt werden.

Rheumatoide Arthritis und Polymyalgia rheumatica

Die Datenlage zum Prolaktin bei der rheumatoiden Arthritis und der Polymyalgia rheumatica ist widersprüchlich. Statistisch signifikant höhere Prolaktinwerte bei der rheumatoiden Arthritis wurden von mehreren Autoren beschrieben (Ram et al., 2004; Zoli et al., 2002; Seriolo et al., 2002; Mateo et al., 1998), die oberen Normwerte werden allerdings in der Regel nicht überschritten, d.h. Patienten mit rheumatoider Arthritis haben meist keine Hyperprolaktinämie. Ungeklärt ist, ob die statistisch etwas höheren Prolaktinwerte im Rahmen der Streßreaktion zu erklären sind oder zur Krankheitsentstehung beitragen.

In einer kleinen Fallkontrollstudie wurden 9 postmenopausale Patienten mit rheumatoider Arthritis über 3 Monate mit Bromocriptin behandelt. Die Autoren beschrieben deutliche Verbesserungen von klinischen und laborchemischen Parametern bei den meisten Studienteilnehmerinnen (Figueroa et al., 1997). In einem Fallbericht (Erb et al., 2001) wurde geschildert, wie eine floride rheumatoide Arthritis mit begleitendem Mikroprolaktinom durch Behandlung mit Cabergolin (einem Dopamin-Agonisten) in die Remission überführt werden konnte.

Eijbouts et al. (1999) behandelten 9 Patienten mit rheumatoider Arthritis über 6 Monate mit Quinagolid, einem Dopamin-Agonisten. Keiner der Patienten hatte erhöhte Prolaktinwerte. Das Medikament bewirkte keine Verbesserung von klinischen oder laborchemischen Aktivitätsparametern. Mader et al. (1997) behandelten 5 rA-Patienten mit Bromocriptin und beschrieben bei 3 Patienten eine passagere Besserung, die allerdings nicht 6 Monate anhielt.

Auch Patienten mit Polymyalgia rheumatica haben in der Regel keine Hyperprolaktinämie (Demir et al., 2006). Straub et al. (2002) zeigten, dass die Prolaktinspiegel bei Polymyalgie-Patienten mit der Zahl der Symptome, aber nicht mit der Entzündungaktivität korreliert sind und vermuteten daher, dass es sich um eine sekundäre, stressbedingte relative Prolaktinerhöhung handeln könnte.

Abschliessende Betrachtungen

Bei Betrachtung der aktuellen Datenlage bleiben mehr Fragen als Antworten. Lassen sich Therapieeffekte von Dopamin-Agonisten in größeren kontrollierten Studien bestätigen ? Wenn ja, wie wirken Dopamin-Agonisten ? Ist der Effekt vielleicht Prolaktin-unabhängig und Folge einer Aktivierung von peripheren Dopaminrezeptoren ? Dopamin wird zunehmend als wichtiger und eigenständiger Immunmodulator erkannt (Besser et al., 2005; Levite et al., 2001; Levite, 2008; Ilani et al., 2004). Direkte und Prolaktin-unabhängige Hemmeffekte auf die Funktion von B- und T-Lymphozyten wurden für Bromocriptin beschrieben (Morikawa et al., 1994).

Für die Patienten mit SLE oder Psoriasisarthritis wäre es bereits ein Fortschritt, wenn sich Bromocriptin tatsächlich als hilfreich erwiese. Ob dann tatsächlich Prolaktin das inflammatorische Schlüsselmolekül ist, werden wir erst wissen, wenn eine selektive Prolaktinhemmung pharmakologisch möglich wird, z.B. durch Entwicklung eines inhibierenden Prolaktin- oder Prolaktinrezeptor-Antikörpers. Bestätigte sich die proinflammatorische Rolle des Prolaktins, so hätte dieses verschiedene klinische Konsequenzen. Hormone und Medikamente, die die Prolaktinsekretion beeinflussen, müssten dann zwingend klinisch berücksichtigt werden.

Tamoxifen und Raloxifen senken den Prolaktinspiegel, gesicherte antirheumatische Effekte dieser Östrogenantagonisten wurden jedoch nicht berichtet. Tamoxifen ist eher mit einem häufigeren Auftreten von Gliederschmerzen in Verbindung gebracht worden (Thonre et al., 2007). Ob im Rahmen eines rebounds nach Absetzen dieser Medikamente inflammatorische Effekte durch Anstieg des Prolaktinspiegels auftreten können, ist spekulativ. Aromatasehemer wie Anastrozol führen zu einer weitgehenden Östrogendepletion und sollten aufgrunddessen eher zu einer Prolaktinsenkung führen, Ergebnisse hierzu sind nicht bekannt. Aromatasehemmer führen jedoch häufig (20-30 %) zu teils erheblichen Arthralgien, Fingersteifigkeit und Sjögren-ähnlichen Symptomen (Burstein, 2007; Laroche et al., 2007).

Während für prolaktinsenkende Medikamente somit keine antirheumatische Wirkung berichtet wurde, gibt es umgekehrt auch keine Hinweise auf entzündungsfördernde Eigenschaften von prolaktinerhöhenden Medikamenten wie Metoclopramid oder Antidepressiva.

Prolaktinom-Patienten können unter Kopfschmerzen leiden, insbesondere die Migräne wurde mit einer Hyperprolaktinämie assoziiert (Bosco et al., 2008). Berichte über rheumatische Symptome hingegen sind als Rarität anzusehen (Lanciani et al., 1993). Entsprechend kontrovers wird die Frage diskutiert, ob Prolaktinome zu einer Gelenksymptomatik führen können (Bauduceau B et al., 1995), Belege aus der Literatur für eine “rheumaauslösende” Wirkung des Prolaktins sind nicht zu finden. Dass Prolaktin bei einer bestehenden rheumatischen Erkrankung allerdings einen Verstärkereffekt haben kann, ist möglich und sollte in größeren Studien weiter abgeklärt werden.

 

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