Pathogenese der Sklerodermie

Die Pathogenese der Sklerodermie im Vergleich mit anderen fibrosierenden Erkrankungen unter besonderer Berücksichtigung des angeborenen Immunsystems

Volker Nehls

Die Sklerodermie (progressive systemische Sklerose) wird aufgrund ihrer klinischen Merkmale und aufgrund des Nachweises von Antikörpern gegen körpereigene Strukturen zu den Autoimmunerkrankungen und speziell zu den Kollagenosen gerechnet. Die Sklerodermie unterscheidet sich jedoch grundsätzlich von anderen Kollagenosen wie beispielsweise der Dermatomyositis oder dem Lupus erythematodes. Aus Sicht der Betroffenen ist der Hauptunterschied die unzureichende therapeutische Beeinflussbarkeit der Sklerodermie. Während andere Kollagenosen oft gut auf Cortison und langwirksame immunsupprimierende Medikamente ansprechen, lässt sich der Krankheitsprozess der Sklerodermie zumindest nicht ähnlich effektiv hemmen. Unterscheidet sich die Sklerodermie auch in ihrer Ätiopathogenese von anderen Kollagenosen ?

Am Anfang des Krankheitsprozesses der Sklerodermie steht in der Regel das Raynaud-Syndrom und die Entwicklung von Autoantikörpern (antinukleäre Antikörper, Antikörper gegen Endothelzellen u.a.). Die Hautverhärtung (Sklerodermie) folgt oft erst Jahre später. Noch vor der Ausbildung der Sklerodermie finden sich zelluläre Infiltrate im Bindegewebe, die überwiegend aus monozytären Zellen, überwiegend T-Lymphozyten und Makrophagen, bestehen (Krähling et al., 1995; Liu et al., 2005; Parel et al., 2007; Whitfield et al., 2003). Manche Wissenschaftler begreifen die Erkrankung als primäre Gefäßentzündung mit einer unkontrollierten Reparaturphase, die zu einer überschiessenden Ausbildung von “Narbengewebe” führt. Denkbar ist allerdings auch, dass die Gefäße nur deshalb zuerst reagieren, weil diese den ersten Kontakt mit aggressiven Immunzellen haben. Bis heute ist nicht bekannt, ob der primäre Defekt in Lymphozyten, Endothelzellen oder Fibroblasten liegt.

 

Angeborenes und adaptives Immunsystem

Das Immunsystem gliedert sich in ein angeborenes, “primitives” Immunsystem, über das bereits wirbellose Organismen verfügen, und in ein erworbenes, “adaptives” Immunsystem. Das angeborene Immunsystem (engl.: innate immune system) hat sich in der Evolution kaum verändert und verfügt über mehrere “Verteidigungslinien” gegen potentielle Angreifer. Dieser phylogenetisch ältere Teil unserer Abwehr muß somit nicht erst lernen, um verteidigungsbereit zu sein. “Pathogen-associated molecular patterns” (PAMPs; Bianci 2007), also die für Bakterien oder schädliche Substanzen typischen molekularen Merkmale, werden von Rezeptoren wie z.B. “Toll-like” Rezeptoren (TLRs) erkannt und führen zu einer auf den jeweiligen Angreifer zugeschnittenen Immunantwort. Da es zahlreiche verschiedene Erreger und Schadstoffe gibt, existieren auch viele unterschiedliche “PAMPs”, für die im Laufe der Evolution eine große Anzahl verschiedener Rezeptoren entwickelt wurde. Harnsäurekristalle beispielsweise führen im Gewebe zu einer heftigen Entzündungsreaktion, der Gicht. Die Entzündung wird ausgelöst durch die Bindung der Harnsäure an einen intrazellulären “Mustererkennungsrezeptor”, den NALP3-Rezeptor (Martinon et al., 2006). Als Folge der NALP3-Aktivierung kommt es zu einer Aktivierung von NF-kappaB und zur Bildung der entzündungsfördernden Eiweißkörper Interleukin-1beta und Interleukin-8.

Der wichtigste zelluläre Vertreter des angeborenen Immunsystems ist der Makrophage. Makrophagen-ähnliche Zellen entstanden sehr früh in der Evolution und können auch in primitiven Organismen nachgewiesen werden. Pathogene werden von Makrophagen aufgenommen (phagozytiert), und Peptidfragmente dieser Organismen werden, gebunden an MHC-Moleküle, dem adaptiven Immunsystem (Lymphozyten) zur Erkennung und Stimulation angeboten. Das angeborene Immunsystem ist jedoch keinesfalls auf Makrophagen beschränkt. Viele Zelltypen haben eine “eingebaute Abwehrfunktion”. Toll-like Rezeptoren werden u.a. auch in Fibroblasten und Perizyten exprimiert. Für viele schädliche Substanzen sind die Endothelzellen der Blutgefäße die erste Kontaktstelle. Endothelzellen verfügen über zahlreiche membranständige und zytosolische Mustererkennungsrezeptoren, deren Aktivierung eine Gefäßentzündung auslösen kann.

Im Gegensatz zum angeborenen Immunsystem bildet das adaptive (erworbene) Immunsystem Zellen (Lymphozyten u.a.) dazu aus, Angreifer gezielt zu eliminieren. Innerhalb des adaptiven Immunsystems unterscheidet man zwischen einer sogenannten TH1-Antwort (“zellulär”, Makrophagen, zytotoxische T-Lymphozyten) und einer TH2-Antwort (“humoral”, Antikörperproduktion durch B-Lymphozyten). CD4-Lymphozyten vom TH1-Typ stimulieren durch Sekretion von Interferon-gamma, IL-2 und IL-12 nachgeordnete Lymphozytenpopulationen und Monozyten, sich zu zytotoxischen Lymphozyten und Makrophagen umzudifferenzieren. Zugleich hemmt IL-12 die Proliferation von TH2-Zellen. CD4-Lymphozyten vom TH2-Typ induzieren eine humorale Reaktion. Durch Sekretion von IL-4 und IL-10 werden B-Lymphozyten zur Produktion von Immunglobulinen angeregt. Diese Zytokine hemmen zugleich TH1-Lymphozyten (Kreuzhemmung). Systemischer Lupus erythematodes und rheumatoide Arthritis sind überwiegend TH1-vermittelte Erkrankungen, d.h. bei betroffenen Patienten lassen sich hohe Interferon-gamma- und niedrige IL-4 Konzentrationen nachweisen. Eine prototypische Th2-vermittelte Erkrankung ist das Asthma bronchiale. Die Sklerodermie wird von manchen Autoren als überwiegend TH-2-vermittelte Erkrankung des adaptiven Immunsystems aufgefasst, andere Wissenschaftler fanden jedoch keine unterschiedliche Expression von TH1 und TH2 Zytokinen (Valentini et al., 2001; Fujii et al., 2002). In der Haut und im Blut von Sklerodermie-Patienten wurden allerdings erhöhte IL-4 Konzentrationen, einem klassischen TH2-Zytokin, nachgewiesen (Parel et al., 2007; Sakkas et al., 1999).

 

Das Beispiel anderer fibrosierender Erkrankungen

Nicht alle Sklerodermie-Fälle sind “idiopathisch”. Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer systemischen Sklerose und anderer Kollagenosen findet sich bei Silikosen (Lungenfibrose nach chronischer Inhalation von quarzhaltigen Stäuben, z.B. Asbest) und nach Exposition mit verschiedenen Umweltgiften wie Formaldehyd, Vinylchloryd, Epoxidharzen und Schweißrauch (Sanchez-Roman et al., 1993; Diot et al., 2002; Parks et al., 2004; Magnant et al., 2005; Noonan et al., 2006). Die Silikose-induzierte Sklerodermie unterscheidet sich klinisch und laborchemisch nicht von der primären systemischen Sklerose, ein Großteil der Patienten entwickelt Autoantikörper (ANA, Scl-70-Antikörper, ANCA, McHugh et al., 1994; Tervaert et al., 1998). Auch in Silikose-Patienten ohne klinische Zeichen einer Sklerodermie wurden anti-Scl-70-Antikörper nachgewiesen (Ueki et al., 2001), induziert offenbar durch intrazelluläre Silikatkristalle. Im Tierversuch lassen sich antinukleäre Antikörper (ANA) zuverlässig durch eine Silikat-Exposition induzieren. Diese ANA binden vor allem an apoptotische Zellen (Pfau et al., 2004), und es spricht manches dafür, dass die Antikörper erst gebildet werden können, wenn immunogene nukleäre Epitope durch Apoptose der Zellen freigelegt werden.

Nach heutigem Wissensstand kann die Pathogenese der Silikat-induzierten Sklerodermie folgendermaßen beschrieben werden. Silikatkristalle werden von Makrophagen als “PAMPs” erkannt und phagozytiert (Pernis 2005; Huaux 2007). Durch intrazelluläre Kristalle kommt es zunächst zu einer Immunstimulation und Produktion von Zytokinen (u.a. Interleukin-1beta und TNF-alpha; Davis et al., 1998), dann zum programmierten Zelltod. Durch die Apoptose der geschädigten Makrophagen kommt es zur Bildung von Autoantikörpern. Aus Makrophagen freigesetzte Zytokine regen Fibroblasten zur Produktion von Bindegewebsproteinen an. Zytokine stimulieren weiterhin dendritische Zellen, durch die eine sekundäre Stimulation des adaptiven Immunsystems erfolgt und die Synthese von Autoantikörpern weiter erhöht wird.

Das Zytostatikum Bleomycin ist in der Lage, sklerodermiforme Hauterkrankungen und Lungenfibrosen auszulösen (Finch et al., 1980; Kim et al., 1996). Die Bleomycin-induzierte Lungenfibrose wird seit vielen Jahren im Tierversuch genutzt, um die Krankheitsabläufe dieser Lungenerkrankung aufzuklären. Die bisher publizierten Krankheitsmodelle liessen sich nicht immer bestätigen (Moeller et al., 2008). Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass Bleomycin über Aktivierung von TLR zu einer Stimulation des angeborenen Immunsystems führt. Eine Schlüsselrolle scheint das bei der Entzündungsreaktion freigesetzte Interleukin-1beta zu spielen. Durch Blockade des Interleukin-1-Rezeptors liess sich die Entzündungsreaktion erheblich reduzieren (Gasse et al., 2007). Mäuse ohne funktionierenden Adenosin-A2A-Rezeptor entwickeln keine Bleomycin-induzierte Hautfibrose (Chan et al., 2007). Adenosin wird von geschädigten Zellen freigesetzt und moduliert über membranständige Adenosin-Rezeptoren die PAMP-vermittelte Entzündungsreaktion (Hasko et al., 2007) von Makrophagen, Endothelzellen und vielen anderen Zelltypen.

Wenn im Tiermodell der Bleomycin-induzierten Fibrose die TH-1 Reaktion durch knockout des Transkriptionsfaktors T-bet gehemmt wird, entwickeln die Tiere eine verstärkte Sklerodermie (Aliprantis et al., 2007). Diese Reaktion ist aber nach neueren Erkenntnissen nicht an ein intaktes adaptives Immunsystem gebunden. Auch Mäuse ohne funktionierende Lymphozyten zeigen sklerodermiforme Hautverhärtungen nach Bleomycin (Aliprantis et al., 2007). Bleomycin soll über den TLR2-Rezeptor (Razonable et al., 2006) zu einer Erhöhung des profibrotischen Zytokins IL-13 führen, das innerhalb des angeborenen Immunystems (dendritische Zellen, Mastzellen) gebildet wird. Eine wichtige Rolle in der Entwicklung der Bleomycin-induzierten Sklerodermie scheint ferner der programmierte Zelltod (Apoptose) zu spielen. Nach kutaner Injektion von Bleomycin fanden sich deutlich mehr Zellen in Apoptose. Eine Hemmung des proapoptotischen Fas-Signalweges in Mäusen führt nicht nur zu einer Hemmung der Apoptose, sondern auch zu einer signifikanten Abnahme der Hautsklerosierung (Yamamoto et al., 2007). Die Bleomycin-induzierte Lungenfibrose ist weiterhin durch Angiotensin II Rezeptorblockade (Losartan) hemmbar. Toll-like Rezeptoren werden durch Angiotensin vermehrt exprimiert (Wolf et al., 2006).

Verschiedene Lebererkrankungen wie die Fettleberhepatitis (NASH: Nicht-alkoholische Steatohepatose) und die primär biliäre Leberzirrhose führen zu chronischen Vernarbungsprozessen, bis hin zur Leberzirrhose. Bei der Fibrosierung im Rahmen einer Fettleberhepatitis spielt das angeborene Immunsystem offenbar eine führende Rolle. Bakterielle Lipopolysaccharide stimulieren über TLR4 die Bindegewebsbildung von Ito-Zellen (Rivera et al., 2007). Beteiligt sein soll das profibrotische Zytokin TGF-beta (Seki et al., 2007). Bei der Entwicklung der primär biliären Zirrhose wird Toll-like Rezeptoren eine wichtige pathogenetische Funktion zugeschrieben (Wang et al., 2005). Angiotensin-Hemmer reduzieren die Leberfibrosierung im Tierversuch und, nach vorläufigen Erkenntnissen, auch bei der Leberzirrhose des Menschen.

Als Keloid bezeichnet man die überschiessende Ausbildung von Narbengewebe bei der Wundheilung. Die Ursache der vermehrten Bindegewebsbildung ist nicht bekannt. Es wird angenommen, dass die Vermehrung von Bindegewebszellen Folge einer Apoptosehemmung ist (Lu et al., 2007; Seifert et al., 2008). Auch dem profibrotischen Zytokin TGF-beta wird eine wichtige Rolle zuerkannt, durch Hemmung des entsprechenden Signalweges konnte die Kollagenbildung reduziert werden (Wang et al., 2007). Eine inflammatorische Komponente und eine Beteiligung des angeborenen Immunsystems trägt vermutlich zur Keloidbildung bei. So konnte eine verstärkte Aktivierung des proinflammatorischen NF-kappaB Signalweges in Keloid-Fibroblasten gezeigt werden (Messadi et al., 2004).

Patienten mit einem metabolischen Syndrom oder einem manifesten Typ 2 Diabetes mellitus zeigen häufig Hautveränderungen, die im Extremfall als sklerodermieähnlich verdickte Hautareale im Bereich des Körperstammes imponieren. Diese als Skleroderma diabeticorum bezeichnete Bindegewebsvermehrung ist wahrscheinlich Folge einer chronischen Entzündung, bei der Botenstoffe, die von Fettgewebsmakrophagen und Fettzellen abgegeben werden, zu einer vermehrten Produktion von Kollagen und Grundsubstanz führen. Neuere Untersuchungen zeigen, dass Makrophagen des Fettgewebes und der Gefäßwand Toll-like Rezeptoren exprimieren, die u.a. freie Fettsäuren als “PAMP” (pathogen associated molecular pattern) erkennen und daraufhin mit einer Entzündungsreaktion antworten. Insbesondere TLR 4 scheint eine wichtige Rolle bei der Fettgewebsentzündung, Insulinresistenz und Arteriosklerose zu spielen (Shi et al., 2006). Die TLR-abhängige Entzündung des Fettgewebes ist durch Statine hemmbar (Methe et al., 2005; Abe et al., 2008; Földes et al., 2008), wodurch vermutlich ein Teil des antiatheromatösen Effektes der CSE-Hemmer zu erklären ist.

Verschiedene sklerodermieähnliche Erkrankungen können bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz auftreten. Die nephrogene systemische Fibrose wurde nach intravenöser Gabe von Gadolinium-Kontrastmitteln beobachtet. Gadolinium führt zu einer entzündlichen Reaktion mit Aktivierung von NF-kappaB und vermehrter Bildung von TNF-alpha (Rose et al., 2001). Eine Schlüsselrolle des angeborenen Immunsystems ist daher wahrscheinlich. Auch das Skleromyxödem (papulöse Muzinosis) wird häufiger bei eingeschränkter Nierenfunktion gesehen und geht oft mit einer Paraproteinämie und Organbeteiligung einher. Die Ätiologie dieser Erkrankung ist unbekannt.

Nach allogener Stammzelltransplantation entwickelt sich bei ca. 5-10 % der Patienten innerhalb von 5 Jahren im Rahmen einer chronischen graft-versus-host Reaktion ein sklerodermieähnliches Krankheitsbild (Skert et al., 2006). Ein Raynaud-Syndrom tritt bei dieser Hauterkrankung nicht auf, die meisten Betroffenen bilden jedoch antinukleäre und andere Autoantikörper, so auch Antikörper gegen PDGF-Rezeptoren, die möglicherweise zur Krankheitsentstehung beitragen (Svegliati et al., 2007). Eine pathogenetische Rolle des angeborenen Immunsystems zeigt sich in einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer graft-versus-host Erkrankung bei Patienten mit Mutationen in verschiedenen Mustererkennungsrezeptoren (Elmaagacli AH et al., 2006). Tierexperimentelle Daten zeigen, dass bakterielle Endotoxine die graft-versus-host Reaktion verstärken können, über die Aktivierung von Mustererkennungsrezeptoren des angeborenen Immunsystems (Cooke et al., 2002).

Lokalisierte Sklerodermieformen wie die lineare Sklerodermie oder die Morphea zeigen im Gegensatz zur systemischen Sklerose plaque- oder bandförmige Hautverhärtungen und sind mit einer deutlich besseren Prognose vergesellschaftet. Bei Kindern mit lokalisierten Sklerodermien wurden kürzlich erhöhte systemische TGF-beta Werte berichtet (Uziel et al., 2007). Auch andere Zytokine fanden sich in erhöhter Konzentration. Ca. 60 % der Kinder mit lokalisierter Sklerodermie haben antinukleäre und insbesondere antinucleosomale Antikörper (ANA), ca. 40 % Antikörper gegen “high mobility group” (HMG) -Proteine (Rosenberg et al., 1995). HMG-Proteine sind Eiweißkörper, die bei der Nekrose von Zellen freigesetzt werden und eine Entzündungsreaktion auslösen. Sie sind integraler Bestandteil des angeborenen Immunsystems, da sie im Falle eines Gewebeschadens durch Aktivierung von TLR einen “Alarm” auslösen können und so dazu beitragen, Abwehrzellen anzulocken und einen möglichen Aggressor abzuwehren (Bianchi et al., 2007; Bianchi and Manfredi, 2007; Park et al., 2006). Zusammenfassend ist zu sagen, dass die Pathogenese der lokalisierten Sklerodermieformen noch ungeklärt ist. Wahrscheinlich spielt jedoch das angeborene Immunsystem eine führende Rolle. Vorstellbar ist, dass die Ursache in einem genetischen Mosaik von Apoptose-regulierenden Genen oder Genen des angeborenen Immunsystems zu suchen ist (Soma et al., 2003).

 

Pathogenese der Sklerodermie

Wenn Bindegewebszellen (Fibroblasten) von Sklerodermie-Patienten im Labor gezüchtet werden, behalten diese über längere Zeit ihre Eigenschaft, vermehrt Bindegewebsfasern zu produzieren und Immunzellen zu binden. Daraus lässt sich ableiten, dass die krankheitsauslösenden Faktoren entweder in den Fibroblasten selber zu suchen sind, oder aber - mehr im Sinne einer Induktion als einer Stimulation - den Phänotyp und das Verhalten von Fibroblasten anhaltend ändern können. Wichtig für die Erklärung des Krankheitsprozesses wäre ein tiefergehendes Verständnis der Interaktionen zwischen Endothelzellen und Fibroblasten. Trotz erhöhter Konzentrationen des Angiogenese-stimulierenden Faktors VEGF im Blut von Sklerodermie-Patienten ist die Blutgefäßneubildung bei der systemischen Sklerose gehemmt. Dreidimensionale Kokulturen von Fibroblasten und Endothelzellen zeigen, dass Fibroblasten das Kapillarwachstum sowohl fördern wie hemmen können, je nachdem welche Fibroblastenart in der Kultur eingesetzt wird (Nehls et al., 1998). Es ist wahrscheinlich, dass sich Fibroblasten in der Krankheitsentwicklung der Sklerodermie umdifferenzieren von ursprünglich neutralen bzw. “proendothelialen” Bindegewebszellen zu aggressiven antiendothelialen Zellen, die die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese) hemmen. Die Herausforderung wird sein, herauszufinden, welche Faktoren zur Änderung des Phänotyps von Fibroblasten führen. Neuere Arbeiten zeigen, dass es sich um Veränderungen im epigenetischen Bereich handelt (Wang et al., 2006).

Von zentraler Bedeutung für die Krankheitsentwicklung sind nach allgemeiner Ansicht PDGF (platelet derived growth factor), bFGF (basic fibroblast growth factor), , IL-1 (Interleukin-1) und Endothelin-1. TGF-ß stimuliert bei normalen Fibroblasten und Skleroderma-Fibroblasten die Kollagenbildung (Ichiki et al., 1999) und wird verstärkt in der Haut von Sklerodermie-Patienten exprimiert  (Higley et al., 1994). Ungeklärt ist, ob TGF-beta in der Haut den Krankheitsprozeß verstärkt oder gegenregulatorisch eine ungezügelte Inflammation verhindert. TGF-beta1-knockout Mäuse sterben an einer überbordenden systemischen Entzündung, vergleichbar einer Sepsis, und ein fehlender TGF-beta1-Signalweg führt zu einer gesteigerten TLR4-Expression und zu einer erhöhten Endotoxin-Empfindlichkeit (McCartney-Francis et al., 2004; Liu et al., 2007). Die TGF-beta Expression ist von T-Lymphozyten abhängig, eine antikörperinduzierte Depletion von T-Lymphozyten führt zu einer massiven Abnahme von aktivem TGF-beta1 (Su et al., 1993). Es ist daher wahrscheinlich, dass die infiltrierenden T-Lymphozyten bei der Sklerodermie die TGF-beta-Expression verstärken. Es kann jedoch derzeit nicht ausgeschlossen werden, dass TGF-beta unter noch zu definierenden Umständen keinen proinflammatorischen, sondern einen antiinflammatorischen Effekt hat und über eine Kontrolle der TLR-Expression zu einer Hemmung der kutanen Entzündung beiträgt.

Nach Transplantation von Sklerodermiehaut auf SCID-Mäuse (kombinierte Immunschwäche mit weitgehend fehlenden bzw. funktionsunfähigen B- und T-Lymphozyten) kann die Kollagenbildung durch Paclitaxel gehemmt werden (Liu et al., 2005). Paclitaxel aus der Substanzklasse der Taxane stabilisiert Mikrotubuli und hemmt die TGF-beta-Signaltransduktion (Dong et al., 2000; Choi et al., 2007). Eine neue Therapie für die Sklerodermie scheint mit Paclitaxel jedoch nicht in Sicht zu sein. In der Onkologie wird das Medikament seit Jahren eingesetzt. Mittlerweile finden sich etliche Berichte über sklerodermiforme Hautveränderungen durch Taxane (Hassett et al., 2001; Kupfer et al., 2003; Itoh et al., 2007). Ein möglicher Mechanismus, durch den Paclitaxel eine Sklerodermie auslösen könnte, findet sich in einer Publikation, die eine erhöhte Produktion des entzündungsfördernden Faktors TNF-alpha durch Taxane berichtet (Wang et al., 2002). Die Stimulation von TNF-alpha erfolgt durch eine Aktivierung von TLR4, entspricht also einer Reaktion des angeborenen Immunsystems. Die Aktivierung des angeborenen Immunsystems durch Taxane ist möglicherweise Folge der Hemmung der supprimierenden TGF-beta-Wirkung.

Als wichtiger und möglicherweise primärer Schritt in der Pathogenese der Sklerodermie wird von manchen Autoren die Apoptose von Endothelzellen angesehen (Laplante et al., 2005).Vermehrt apoptotische Endothelzellen und ein perivaskuläres entzündliches Infiltrat finden sich jedoch nur in der Anfangsphase der Erkrankung (Sgonc et al., 1996; Distler et al., 2004). Der programmierte Zelltod von Fibroblasten soll hingegen gehemmt sein bei der Sklerodermie (offenbar im Kontrast zur Bleomycin-induzierten Fibrose), und manche Autoren gehen davon aus, dass die ungehemmte Proliferation von Fibroblasten mitverursacht wird durch eine Apoptose-Hemmung dieser Zellen (Santiago et al., 2001, Kim et al., 2008).

Einige Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Endothelzell-Apoptose durch anti-Endothelzell-Antikörper ausgelöst wird (Sgonc et al., 1996; Ahmed et al., 2006). Insgesamt gibt es jedoch keine überzeugenden Daten dafür, dass der Krankheitsprozess durch Antikörper ausgelöst oder unterhalten wird (Gabrielli et al., 2007). Zwar hat der Nachweis unterschiedlicher Antikörper prognostische Bedeutung, so zeigen Patienten mit anti-Scl-70-Antikörpern (anti-Topoisomerase) in der Regel einen schwereren Verlauf der Erkrankung, aber diese Antikörper sind eher als Epiphänomene denn als pathogenetisch relevante Faktoren anzusehen. Antikörper gegen Topoisomerase können im Tierversuch induziert werden, wirken aber offenbar nicht krankheitsauslösend (Hu et al., 2007), und Silikose-Patienten können Antikörper gegen Scl-70 entwickeln, ohne zu erkranken (Ueki et al., 2001).

Ein Beispiel für eine mögliche Verstärkung des Krankheitsprozesses durch das adaptive Immunsystem wurde mit dem Nachweis erbracht, dass Sklerodermie-Patienten Antikörper hervorbringen, die den PDGF-Rezeptor von Fibroblasten stimulieren und auf diese Weise die Kollagenfaserbildung verstärken (Baroni et al., 2006). Bisher fehlt allerdings der Nachweis, dass die Hemmung des PDGF-Signalweges, z.B. durch Imatinib, auch therapeutisch wirksam ist. Seit einigen Jahren kann mit Hilfe des monoklonalen Antikörpers Rituximab therapeutisch eine B-Zell-Depletion herbeigeführt werden. Diese Therapie ist effektiv in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis und anderer Kollagenosen wie z.B. des systemischen Lupus erythematodes. Für die systemische Sklerodermie wurden bisher keine überprüfbaren Erfolgsberichte publiziert, so dass die Rolle der Th2-Reaktion und speziell die von B-Lymphozyten in der Pathogenese der Sklerodermie weiterhin unklar bleibt.

Bei Erkrankungen die bisher durch eine Fehlregulation vor allem des adaptiven Immunsystems erklärt wurden, wie rheumatoider Arthritis und systemischer Lupus erythematodes, zeigen Untersuchungen der vergangenen Jahre, dass das angeborene Immunsystem eine wichtigere Rolle spielt als angenommen. Eine Hemmung des TLR-Signalweges scheint sich auch hier als interessante therapeutische Option zu entwickeln (Abdollahi-Roodsaz S et al., 2008). Ein Interleukin 1beta-Polymorphismus und andere das angeborene Immunsystem betreffende Polymorphismen wurden bei der systemischen Sklerose mit einem schwererem Krankheitsverlauf assoziiert (Beretta et al., 2007; Ates et al., 2008). Bei einer Lungenbeteiligung der Sklerodermie finden sich erhöhte IL-1 Konzentrationen im Bronchialschleim (Hussein et al., 2005). Diese Erkenntnisse können als Hinweis auf eine Beteiligung des angeborenen Immunsystems interpretiert werden.

Eine wichtige Rolle in der Pathogenese von vielen Erkrankungen mit pathologischer Gewebsfibrose (Arteriosklerose u.a.) und vermutlich auch der Sklerodermie spielt Angiotensin II. Dieses Blutdruck-erhöhende Hormon stimuliert Bindegewebszellen zur Produktion von CTGF (connective tissue growth factor). CTGF induziert die Expression von Kollagen und anderen Matrixproteinen und trägt zur Fibrosierung bei (Ruperez et al., 2003). Nach den Ergebnissen der Gruppe um Abraham (Stratton et al., 2001) soll die therapeutische Wirkung von Iloprost über eine Hemmung des CTGF (connective tissue growth factor) erklärt werden können - das Medikament wird in der Klinik eingesetzt, um schmerzhafte Fingerulzerationen bei der Sklerodermie zu behandeln.

 

Abschliessende Betrachtung und therapeutische Aspekte

Das angeborene Immunsystem scheint in der Krankheitsentwicklung der Sklerodermie eine wichtigere Rolle zu spielen als über viele Jahre angenommen. Erstaunlich ist, dass viele Erkenntnisse durch Analyse der “Pseudosklerodermien” gewonnen wurden, und dass bisher kaum Arbeiten zur Beteiligung des “innate immune systems” bei der systemischen Sklerodermie publiziert wurden. Insbesondere das Beispiel der Silikat-induzierten Sklerodermie, die klinisch nicht von der primären systemischen Sklerose zu unterscheiden ist, weist auf die möglicherweise entscheidende Rolle, die “PAMPs” und Mustererkennungsrezeptoren bei pathologischen Fibrosierungsprozessen spielen.

Von einer Erkrankung, die überwiegend durch das adaptive Immunsystem vermittelt wird, würde man ein besseres therapeutisches Ansprechen auf Glukokortikoide und andere immunsuppressive Medikamente erwarten. Zwar hemmen Glukokortikoide auch das angeborene Immunsystem und sind z.B. wichtig, um eine überschiessende Th1-Zytokinantwort bei Infektionen einzudämmen (Elenkov 2004). Auch konnte in den vergangenen Jahren gezeigt werden, dass Glukokortikoide den TLR-Signalweg wirksam hemmen (MacRedmond et al., 2007; Chinenov Y und Rogatsky I. 2007). Ebenso publiziert wurden jedoch zahlreiche Ausnahmen von dieser Regel. In dendritischen Zellen induziert Cortison die TLR-Expression (Rozkova et al., 2007), und auch in Alveolarepithelzellen und Makrophagen induzieren Glukokortikoide eine vermehrte TLR2-Expression, wenn sie gemeinsam mit Entzündungsmediatoren wie TNF-alpha einwirken (Shuto et al., 2002).

Welche Medikamente könnten im Hinblick auf eine Modulation/Hemmung des TLR-Signalweges zum Einsatz kommen und das therapeutische Arsenal in der Sklerodermie-Behandlung bereichern ? Chloroquin und Hydroxychloroquin haben bei zahlreichen fibrosierenden Hauterkrankungen, z.B. eosinophile Fasziitis und Morphea, therapeutische Effekte, wenngleich es aufgrund der Seltenheit der Erkrankungen nicht zu größeren Studien kommen konnte (Peterson et al., 1995). Chloroquin hemmt den Signalweg von mehreren TLR-Varianten und wirkt hierdurch bei der tierexperimentellen Sepsis organprotektiv (Yasuda et al., 2008). Chloroquin hemmt die LPS-induzierte Bildung von TNF-alpha und IL-1beta (Rordorf-Adam C et al., 1989; Seitz et al., 2003; Jang et al., 2006) und erhöht die Bildung von IL-1rA in Monozyten (Cutolo et. al., 2002). Die Hemmwirkung auf das angeborene Immunsystem, insbesondere auf Makrophagen, wird mit der Anreicherung des Medikamentes im endosomalen Kompartiment erklärt.

Hydroxychloroquin und Chloroquin werden seit Jahrzehnten mit Erfolg in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis und des systemischen Lupus erythematodes eingesetzt. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis reduziert Hydroxychloroquin nicht nur die Krankheitsaktivität, sondern auch das Diabetes-Risiko signifikant (Wasko et al. 2007). Erstaunlicherweise wurde bisher nicht eine einzige randomisierte und kontrollierte Studie für die systemische Sklerose publiziert.  Es wäre zu begrüßen, wenn für dieses langerprobte und aufgrund pathophysiologischer Überlegungen für die Sklerodermie interessante Medikament eine größere randomisierte und langzeitige Studie aufgelegt würde.

Cholesterinsenkende Medikamente aus der Klasse der Statine werden zunehmend für die Rheumatologie entdeckt. Statine hemmen die Expression von Toll-like Rezeptor 4 in Monozyten (Methe et al., 2005); der antiatherosklerotische Effekt soll wesentlich durch die Hemmung des angeborenen Immunsystems vermittelt werden. Gelenkentzündung und C-reaktives Protein werden signifikant gesenkt, wenn Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Atorvastatin behandelt werden (McCarey et al., 2004; Abud-Mendoza C et al. 2003). Simvastatin hemmt die Kollagenexpression in Sklerodermie-Fibroblasten (Louneva et al., 2006), und für Lovastatin wurde eine Induktion der Apoptose von Fibroblasten in vitro und in vivo gezeigt (Tan et al., 1999).

Simvastatin hemmt die Expression von ICAM-1, einem wichtigen Adhäsionsmolekül, das von Sklerodermie-Fibroblasten gebildet wird (Takahashi et al., 2005) und sich im Serum von Sklerodermie-Patienten in erhöhter Konzentration nachweisen lässt (Kiener et al., 1994).  Die Schädigung des Gefäßendothels steht nach Ansicht vieler Autoren am Anfang des Krankheitsprozesses der Sklerodermie. CSE-Hemmer (Statine) wirken endothelprotektiv und werden auch deshalb in jüngerer Zeit als Therapieoption für die systemische Sklerose diskutiert (Kuwana et al., 2006; Derk et al., 2006). Eine kürzlich publizierte randomisierte Studie zeigt, dass sich der Krankheitsverlauf mit Atorvastatin günstig beeinflussen lässt; digitale Ulzerationen traten in der Atorvastatin-Gruppe signifikant seltener auf als in der Placebo-Gruppe (Abou-Raya et al., 2008).

ACE-Hemmer und Angiotensin-AT1-Rezeptor-Antagonisten (Sartane) wirken nicht nur blutdrucksenkend. In zahlreichen Situationen reduzieren sie pathologische Fibrosierungsprozesse. Hemmer des Angiotensin-converting-Enzyms (ACE) blockieren die enzymatische Spaltung von Angiotensin I zu Angiotensin II und wirken auf diese Weise blutdrucksenkend und nephroprotektiv.

Angiotensin II wird durch Aminopeptidasen weiter gespalten zu Angiotensin III und Angiotensin IV. Angiotensin IV wirkt proinflammatorisch und antifibrinolytisch. Falls Angiotensin IV eine deletäre Rolle bei der Sklerodermie spielen sollte, wären ACE-Hemmer, die die Konzentration aller Angiotensinpeptide verringern, zu bevorzugen. Weitere Informationen zur Rolle des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Rheumatologie finden sich hier. Wünschenswert wäre eine Studie, die den therapeutischen Effekt von ACE-Hemmern mit dem von Sartanen bei der systemischen Sklerose vergliche.

Kürzlich wurde gezeigt, dass Angiotensin II die Expression von TLR4 in Bindegewebszellen der Niere (Mesangiumzellen) verstärkt und auf diese Weise zur Entwicklung von Nierenerkrankungen beiträgt (Wolf G et al. 2006). Somit steht Angiotensin II physiologisch und pathophysiologisch in engem Zusammenhang mit dem angeborenen Immunsystem und wirkt hier, mit großer Wahrscheinlichkeit, entzündungsfördernd.

Für mehrere krankheitsmodifizierende Medikamente wurde eine, wenn auch meist nur geringe, Wirksamkeit bei der systemischen Sklerose nachgewiesen (Blank et al., 2006). Eine Basistherapie mit Methotrexat soll zu einer Hemmung der Hautsklerosierung führen, wenn auch nicht zu einer Verbesserung der Lungenfunktion (Blank et al., 2006). Von zahlreichen Methotrexat-Effekten ist die Beeinflussung des Adenosin-Metabolismus offenbar entscheidend für die antientzündliche Wirkung des Medikaments, z.B. bei der rheumatoiden Arthitis (Tian und Cronstein, 2007). Methotrexat erhöht die extrazelluläre Adenosin-Konzentration. Adenosin bindet an membranständige Adenosin-Rezeptoren, und von mehreren Rezeptor-Subtypen scheint der A2A Rezeptor am wichtigsten zu sein für die entzündungshemmende Wirkung des Adenosins. Zum Teil wird der antiinflammatorische Effekt vermittelt durch eine Hemmung der TLR-induzierten Entzündungsreaktion. Die Endotoxin-stimulierte TNF-alpha und ICAM-I Bildung von Monozyten/Makrophagen ist abhängig von der Aktivierung des TLR4 Rezeptors und hemmbar durch Agonisten des Adenosin A2A Rezeptors (Hamano et al., 2008).

Selten tritt als Nebenwirkung unter Methotrexat eine verstärkte Bildung von Rheumaknoten auf (Nodulosis); typisch hierfür ist die Entstehung von Rheumaknoten an den Fingern. Die Methotrexat-induzierte Nodulosis ist nach Literaturberichten hemmbar durch Hydroxychloroquin, Colchicin oder Sulfasalazin. Die durch Methotrexat ausgelöste Leberfibrose wird nach neueren Erkenntnissen ebenso wie der entzündungshemmende Effekt über den Adenosin A2A-Rezeptor vermittelt (Chan et al., 2006). Die Kollagensynthese von Skleroderma-Fibroblasten wird durch Adenosin über A2A-Rezeptoren verstärkt, ebenso die Bindegewebswucherung im Tiermodell der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose (Chan et al., 2006). Auf die Sklerodermie bezogen scheinen also Freud und Leid nahe beisammen zu liegen. Wenn der entzündungshemmende Effekt des Methotrexats überwiegt, profitiert der Patient; wenn der profibrotische Adenosin-Effekt überwiegt, kann sich die unerwünschte Fibrosierung möglicherweise sogar noch verstärken.

Ein Vitamin D-Mangel kann Entzündungen und Gelenkschwellungen auslösen. Die Expression von TLR in Monozyten/Makrophagen von Behcet-Patienten wird durch Vitamin D gehemmt (Do et al., 2008). Vitamin D hemmt die Entwicklung von Bindegewebszellen, die Aktivierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten und die Fibrosierung bei Nierenerkrankungen (Boelsma et al., 1995; Li et al., 2005; Tan et al., 2007). Vor allem bei lokalisierten Sklerodermiearten haben sich aktivierte Vitamin D-Verbindungen als wirksam erwiesen.

Die Physiologie und Pharmakologie von Toll-like Rezeptoren und anderen Schlüsselmolekülen des angeborenen Immunsystems befindet sich derzeit in intensiver Erforschung. Mit der Entwicklung von neuen und wirksameren Medikamenten zur Behandlung der systemischen Sklerodermie kann daher gerechnet werden.

online seit 17.04.08

überarbeitet 05.01.2010

 

Literatur:

Abdollahi-Roodsaz S et al., Stimulation of TLR2 and TLR4 differentially skews the balance of T cells in a mouse model of arthritis. J Clin Invest. 2008 Jan;118(1):205-16

Abe M et al., Effects of Statins on Adipose Tissue Inflammation. Their Inhibitory Effect on MyD88-Independent IRF3/IFN{beta} Pathway in Macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Mar 6;

Abou-Raya A et al., Statins as immunomodulators in systemic sclerosis. Ann N Y Acad Sci. 2007 Sep;1110:670-80

Abou-Raya A et al., Statins: potentially useful in therapy of systemic sclerosis-related raynaud’s phenomenon and digital ulcers. J. Rheumatol. 2008, 35, 1801-8

Abud-Mendoza C et al., Therapy with statins in patients with refractory rheumatic diseases: a preliminary study.Lupus. 2003;12(8):607-11

Ahmed SS et al., Induction of apoptosis and fibrillin 1 expression in human dermal endothelial cells by scleroderma sera containing anti-endothelial cell antibodies. Arthritis Rheum. 2006 Jul;54(7):2250-62

Aliprantis AO et al., Transcription factor T-bet regulates skin sclerosis through its function in innate immunity and via IL-13. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Feb 20;104(8):2827-30. Epub 2007 Feb 16

Arora M et al., Simvastatin promotes Th2-type responses through the induction of the chitinase family member Ym1 in dendritic cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 May 16;103(20):7777-82.

Ates O et al., NRAMP1 (SLC11A1): a plausible candidate gene for systemic sclerosis (SSc) with interstitial lung involvement. J Clin Immunol. 2008 Jan;28(1):73-7. Epub 2007 Sep 18.

Baroni SS et al., Stimulatory autoantibodies to the PDGF receptor in systemic sclerosis. N Engl J Med. 2006 Jun 22;354(25):2667-76

Beamer CA, Holian A. Silica suppresses Toll-like receptor ligand-induced dendritic cell activation. FASEB J. 2008 Jan 7;

Beretta L et al., Interleukin-1 gene complex polymorphisms in systemic sclerosis patients with severe restrictive lung physiology. Hum Immunol. 2007 Jul;68(7):603-9. Epub 2007 Apr 5.

Bianchi ME. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger. J Leukoc Biol. 2007 Jan;81(1):1-5. Review

Bianchi ME, Manfredi AA. High-mobility group box 1 (HMGB1) protein at the crossroads between innate and adaptive immunity. Immunol Rev. 2007 Dec;220:35-46. Review

Blank N et a., The role of DMARDs in systemic sclerosis therapy. Rheumatology (Oxford). 2006 Oct;45 Suppl 3:iii42-4.

Boelsma E et al., Effects of calcitriol on fibroblasts derived from skin of scleroderma patients. Dermatology. 1995;191(3):226-33.

Burghardt I et al., Pirfenidone inhibits TGF-beta expression in malignant glioma cells. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Mar 9;354(2):542-7.

Chan ES et al., Adenosine A2A receptors in diffuse dermal fibrosis: pathogenic role in human dermal fibroblasts and in a murine model of scleroderma. Arthritis Rheum. 2006 Aug;54(8):2632-42.

Chan ES et al., Adenosine A(2A) receptors play a role in the pathogenesis of hepatic cirrhosis. Br J Pharmacol. 2006 Aug;148(8):1144-55.

Charles C et al., Systemic sclerosis: hypothesis-driven treatment strategies. Lancet. 2006 May 20;367(9523):1683-91. Review

Cherfan P et al., Effects of simvastatin on human T cells in vivo. Atherosclerosis. 2007 Jul;193(1):186-92.

Chinenov Y, Rogatsky I. Glucocorticoids and the innate immune system: crosstalk with the toll-like receptor signaling network. Mol Cell Endocrinol. 2007 Sep 15;275(1-2):30-42. Review

Choi HS et al., Paclitaxel interrupts TGF-beta1 signaling between gallbladder epithelial cells and myofibroblasts. J Surg Res. 2007 Aug;141(2):183-91.

Chow EK et al., TLR agonists regulate PDGF-B production and cell proliferation through TGF-beta/type I IFN crosstalk. EMBO J. 2005 Dec 7;24(23):4071-81.

Cipriani P et al., Resistance to apoptosis in circulating alpha/beta and gamma/delta T lymphocytes from patients with systemic sclerosis. J Rheumatol. 2006 Oct;33(10):2003-14

Cooke KR et al., The role of endotoxin and the innate immune response in the pathophysiology of acute graft versus host disease. J Endotoxin Res. 2002;8(6):441-8. Review

Coward WR et al., Statin-induced proinflammatory response in mitogen-activated peripheral blood mononuclear cells through the activation of caspase-1 and IL-18 secretion in monocytes. J Immunol. 2006 May 1;176(9):5284-92

Cutolo M. Effects of DMARDs on IL-1Ra levels in rheumatoid arthritis: is there any evidence? Clin Exp Rheumatol. 2002 Sep-Oct;20(5 Suppl 27):S26-31. Review

Davis GS et al., Persistent overexpression of interleukin-1beta and tumor necrosis factor-alpha in murine silicosis. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 1998;17(2):99-114

Denton CP et al., Scleroderma fibroblasts show increased responsiveness to endothelial cell-derived IL-1 and bFGF. J Invest Dermatol. 1997 Mar;108(3):269-74

Derk CT, Jimenez SA. Statins and the vasculopathy of systemic sclerosis: potential therapeutic agents? Autoimmun Rev. 2006 Jan;5(1):25-32.

Diot E et al., Systemic sclerosis and occupational risk factors: a case-control study. Occup Environ Med. 2002 Aug;59(8):545-9

Distler JH et al., Vascular changes in the pathogenesis of systemic sclerosis. Z Rheumatol. 2004 Dec;63(6):446-50. Review. German

Do JE et al., Effects of vitamin D on expression of Toll-like receptors of monocytes from patients with Behcet's disease. Rheumatology (Oxford). 2008 Apr 14

Dong C et al., Microtubule binding to Smads may regulate TGF beta activity. Mol Cell. 2000 Jan;5(1):27-34

Elenkov IJ. Glucocorticoids and the Th1/Th2 balance. Ann N Y Acad Sci. 2004 Jun;1024:138-46. Review.

Elmaagacli AH et al., Mutations in innate immune system NOD2/CARD 15 and TLR-4 (Thr399Ile) genes influence the risk for severe acute graft-versus-host disease in patients who underwent an allogeneic transplantation. Transplantation. 2006 Jan 27;81(2):247-54

Finch WR et al., Bleomycin-induced scleroderma. J Rheumatol. 1980 Sep-Oct;7(5):651-9

Földes G et al., Fluvastatin reduces increased blood monocyte Toll-like receptor 4 expression in whole blood from patients with chronic heart failure. Int J Cardiol. 2008 Feb 20;124

Fujii H et al., Abnormal expression of intracellular cytokines and chemokine receptors in peripheral blood T lymphocytes from patients with systemic sclerosis. Clin Exp Immunol. 2002 Dec;130(3):548-56

Fulci G et al., Cyclophosphamide enhances glioma virotherapy by inhibiting innate immune responses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Aug 22;103(34):12873-8

Gabrielli A et al., Pathogenic autoantibodies in systemic sclerosis. Curr Opin Immunol. 2007 Dec;19(6):640-5. Review.

Gardner H et al., Gene profiling of scleroderma skin reveals robust signatures of disease that are imperfectly reflected in the transcript profiles of explanted fibroblasts. Arthritis Rheum. 2006 Jun;54(6):1961-73

Gasse P et al., IL-1R1/MyD88 signaling and the inflammasome are essential in pulmonary inflammation and fibrosis in mice. J Clin Invest. 2007 Dec;117(12):3786-99

Green JA, Yamada KM. Three-dimensional microenvironments modulate fibroblast signaling responses. Adv Drug Deliv Rev. 2007 Nov 10;59(13):1293-8.

Hulshof MM et al., Double-blind, placebo-controlled study of oral calcitriol for the treatment of localized and systemic scleroderma. J Am Acad Dermatol. 2000 Dec;43(6):1017-23

Hussein MR et al., Alterations of mononuclear inflammatory cells, CD4/CD8+ T cells, interleukin 1beta, and tumour necrosis factor alpha in the bronchoalveolar lavage fluid, peripheral blood, and skin of patients with systemic sclerosis. J Clin Pathol. 2005 Feb;58(2):178-84. 

Hamano R et al., Stimulation of adenosine A2A receptor inhibits LPS-induced expression of intercellular adhesion molecule 1 and production of TNF-alpha in human peripheral blood mononuclear cells. Shock. 2008 Feb;29(2):154-9

Hamilton RF et al., MARCO mediates silica uptake and toxicity in alveolar macrophages from C57BL/6 mice. J Biol Chem. 2006 Nov 10;281(45):34218-26.

Hasegawa M et al., B-lymphocyte depletion reduces skin fibrosis and autoimmunity in the tight-skin mouse model for systemic sclerosis. Am J Pathol. 2006 Sep;169(3):954-66

Hasko G et al., Shaping of monocyte and macrophage function by adenosine receptors. Pharmacol Ther. 2007 Feb;113(2):264-75. Review

Henault et al., DNA topoisomerase I binding to fibroblasts induces monocyte adhesion and activation in the presence of anti-topoisomerase I autoantibodies from systemic sclerosis patients. Arthritis Rheum. 2006 Mar;54(3):963-73

Higley H et al., Immunocytochemical localization and serologic detection of transforming growth factor beta 1. Association with type I procollagen and inflammatory cell markers in diffuse and limited systemic sclerosis, morphea, and Raynaud's phenomenon. Arthritis Rheum. 1994 Feb;37(2):278-88

Hu PQ et al., Immunization with DNA topoisomerase I induces autoimmune responses but not scleroderma-like pathologies in mice. J Rheumatol. 2007 Nov;34(11):2243-52.

Huang B et al., TLR signaling by tumor and immune cells: a double-edged sword. Oncogene. 2008 Jan 7;27(2):218-24. Review

Huaux F. New developments in the understanding of immunology in silicosis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007 Apr;7(2):168-73. Review

Ichiki Y et al., Basic fibroblast growth factor inhibits basal and transforming growth factor-beta induced collagen alpha 2(I) gene expression in scleroderma and normal fibroblasts. J Rheumatol. 1997 Jan;24(1):90-5

Itoh M et al., Taxane-induced scleroderma. Br J Dermatol. 2007 Feb;156(2):363-7. Review

Jang CH et al., Chloroquine inhibits production of TNF-alpha, IL-1beta and IL-6 from lipopolysaccharide-stimulated human monocytes/macrophages by different modes.Rheumatology (Oxford). 2006 Jun;45(6):703-10.

Kawana H et al., CD44 Suppresses TLR-Mediated Inflammation. J Immunol. 2008 Mar 15;180(6):4235-45

Kiener H et al., Increased levels of circulating intercellular adhesion molecule-1 in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 1994 Sep-Oct;12(5):483-7

Kim JY et al., Up-regulated macrophage migration inhibitory factor protects apoptosis of dermal fibroblasts in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Immunol. 2008 Mar 18.

Kim KH et al., A case of bleomycin-induced scleroderma. J Korean Med Sci. 1996 Oct;11(5):454-6. 

Kräling BM et al., Mononuclear cellular infiltrates in clinically involved skin from patients with systemic sclerosis of recent onset predominantly consist of monocytes/macrophages. Pathobiology. 1995;63(1):48-56.

Kupfer I et al., Scleroderma-like cutaneous lesions induced by paclitaxel: a case study. J Am Acad Dermatol. 2003 Feb;48(2):279-81

Kuwana M. Potential benefit of statins for vascular disease in systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol. 2006 Nov;18(6):594-600. Review

Lakos G et al., Increased bleomycin-induced skin fibrosis in mice lacking the Th1-specific transcription factor T-bet. Pathobiology. 2006;73(5):224-37

Langley RJ et al., A biphasic response to silica: I. Immunostimulation is restricted to the early stage of silicosis in lewis rats. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004 Jun;30(6):823-9. Epub 2004 Jan 23

Laplante P et al., Novel fibrogenic pathways are activated in response to endothelial apoptosis: implications in the pathophysiology of systemic sclerosis. J Immunol. 2005 May 1;174(9):5740-9

Li Y et al., 1,25-dihydroxyvitamin D inhibits renal interstitial myofibroblast activation by inducing hepatocyte growth factor expression. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1500-10

Liu X et al., Paclitaxel modulates TGFbeta signaling in scleroderma skin grafts in immunodeficient mice. PLoS Med. 2005 Dec;2(12):e354. Epub 2005 Nov 1.

Liu PT et al., Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science. 2006 Mar 24;311(5768):1770-3

Liu X et al., SOCS3 promotes TLR4 response in macrophages by feedback inhibiting TGF-beta1/Smad3 signaling. Mol Immunol. 2008 Mar;45(5):1405-13. Epub 2007 Oct 24.

Louneva N et al., Inhibition of systemic sclerosis dermal fibroblast type I collagen production and gene expression by simvastatin. Arthritis Rheum. 2006 Apr;54(4):1298-308

Lu F et al., Biological differences between fibroblasts derived from peripheral and central areas of keloid tissues. Plast Reconstr Surg. 2007 Sep;120(3):625-30

Macedo L et al., Wound healing is impaired in MyD88-deficient mice: a role for MyD88 in the regulation of wound healing by adenosine A2A receptors. Am J Pathol. 2007 Dec;171(6):1774-88. Epub 2007 Nov 1

MacRedmond RE et al.,Epithelial expression of TLR4 is modulated in COPD and by steroids, salmeterol and cigarette smoke. Respir Res. 2007 Nov 22;8:84

Magnant J et al., Relationship between occupational risk factors and severity markers of systemic sclerosis. J Rheumatol. 2005 Sep;32(9):1713-8

Martinon F et al., Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature. 2006 Mar 9;440(7081):237-41.

McCarey DW et al., Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004 Jun 19;363(9426):2015-21

McCartney-Francis N et al., Aberrant Toll receptor expression and endotoxin hypersensitivity in mice lacking a functional TGF-beta 1 signaling pathway. J Immunol. 2004 Mar 15;172(6):3814-21.

McHugh NJ et al., Anti-topoisomerase I antibodies in silica-associated systemic sclerosis. A model for autoimmunity. Arthritis Rheum. 1994 Aug;37(8):1198-205

Messadi DV et al., Activation of NFkappaB signal pathways in keloid fibroblasts. Arch Dermatol Res. 2004 Aug;296(3):125-33.

Methe H et al., Statins decrease Toll-like receptor 4 expression and downstream signaling in human CD14+ monocytes. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005 Jul;25(7):1439-45. Epub 2005 Apr 28

Meyer O. Prognostic markers for systemic sclerosis. Joint Bone Spine. 2006 Oct;73(5):490-4. Epub 2006 Jun 2. Review

Moeller A et al., The bleomycin animal model: A useful tool to investigate treatment options for idiopathic pulmonary fibrosis? Int J Biochem Cell Biol. 2008;40(3):362-82.

Mullick AE et al., Increased endothelial expression of Toll-like receptor 2 at sites of disturbed blood flow exacerbates early atherogenic events. J Exp Med. 2008 Feb 18;205(2):373-83. Epub 2008 Feb 4

Nakayama S et al., Pirfenidone inhibits the expression of HSP47 in TGF-beta1-stimulated human lung fibroblasts. Life Sci. 2008 Jan 16;82(3-4):210-7. Epub 2007 Nov 23

Nehls V et al., Contact-dependent inhibition of angiogenesis by cardiac fibroblasts in three-dimensional fibrin gels in vitro: implications for microvascular network remodeling and coronary collateral formation. Cell Tissue Res. 1998 Sep;293(3):479-88

Nishioka C et al., DHMEQ, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, induces selective depletion of alloreactive or phytohaemagglutinin-stimulated peripheral blood mononuclear cells, decreases production of T helper type 1 cytokines, and blocks maturation of dendritic cells. Immunology. 2008 Jan 23

Noonan CW et al., Nested case-control study of autoimmune disease in an asbestos-exposed population. Environ Health Perspect. 2006 Aug;114(8):1243-7

Parel Y et al., Presence of CD4+CD8+ double-positive T cells with very high interleukin-4 production potential in lesional skin of patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2007 Oct;56(10):3459-67.

Park JS et al., High mobility group box 1 protein interacts with multiple Toll-like receptors. Am J Physiol Cell Physiol. 2006 Mar;290(3):C917-24.

Parks CG et al., Occupational exposure to crystalline silica and risk of systemic lupus erythematosus: a population-based, case-control study in the southeastern United States. Arthritis Rheum. 2002 Jul;46(7):1840-50. Erratum in: Arthritis Rheum. 2004 May;50(5):1694

Pernis B. Silica and the immune system. Acta Biomed. 2005;76 Suppl 2:38-44

Peterson LS et al., Classification of morphea (localized scleroderma) Mayo Clin Proc. 1995 Nov;70(11):1068-76. Review

Pfau JC et al., Silica-exposed mice generate autoantibodies to apoptotic cells. Toxicology. 2004 Feb 15;195(2-3):167-76

Raghu G et al., Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label Phase II study. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Apr;159(4 Pt 1):1061-9

Razonable RR et al., Stimulation of toll-like receptor 2 with bleomycin results in cellular activation and secretion of pro-inflammatory cytokines and chemokines. Toxicol Appl Pharmacol. 2006 Feb 1;210(3):181-9. Epub 2005 Jun 17

Rivera CA et al., Toll-like receptor-4 signaling and Kupffer cells play pivotal roles in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2007 Oct;47(4):571-9. Epub 2007 Jun 8

Roos A et al., Mini-review: A pivotal role for innate immunity in the clearance of apoptotic cells. Eur J Immunol. 2004 Apr;34(4):921-9. Review

Roos N et al., In vitro evidence for a direct antifibrotic role of the immunosuppressive drug mycophenolate mofetil. J Pharmacol Exp Ther. 2007 May;321(2):583-9.

Rordorf-Adam C et al., An assay for the detection of interleukin-1 synthesis inhibitors: effects of antirheumatic drugs. Drugs Exp Clin Res. 1989;15(8):355-62

Rose ML et al., Gadolinium chloride-induced hepatocyte proliferation is prevented by antibodies to tumor necrosis factor alpha. Toxicol Appl Pharmacol. 2001 Jan 1;170(1):39-45

Rozkova D et al., Glucocorticoids severely impair differentiation and antigen presenting function of dendritic cells despite upregulation of Toll-like receptors. Clin Immunol. 2006 Sep;120(3):260-71. Epub 2006 Jun 9

Ruperez M et al., Connective tissue growth factor is a mediator of angiotensin II-induced fibrosis. Circulation. 2003 Sep 23;108(12):1499-505.

Sakkas LI et al., Increased levels of alternatively spliced interleukin 4 (IL-4delta2) transcripts in peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic sclerosis. Clin Diagn Lab Immunol. 1999 Sep;6(5):660-4

Sanchez-Roman J et al., Multiple clinical and biological autoimmune manifestations in 50 workers after occupational exposure to silica. Ann Rheum Dis. 1993 Jul;52(7):534-8

Santiago B et al., Decreased susceptibility to Fas-induced apoptosis of systemic sclerosis dermal fibroblasts. Arthritis Rheum. 2001 Jul;44(7):1667-76

Schleimer RP. Glucocorticoids suppress inflammation but spare innate immune responses in airway epithelium. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):222-30. Review

Seki E et al., TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis. Nat Med. 2007 Nov;13(11):1324-32. Epub 2007 Oct 21

Seifert O et al., Identification of unique gene expression patterns within different lesional sites of keloids. Wound Repair Regen. 2008 Mar-Apr;16(2):254-65.

Seitz M et al., Gold sodium thiomalate and chloroquine inhibit cytokine production in monocytic THP-1 cells through distinct transcriptional and posttranslational mechanisms. J Clin Immunol. 2003 Nov;23(6):477-84.

Serpier H et al., Antagonistic effects of interferon-gamma and interleukin-4 on fibroblast cultures. J Invest Dermatol. 1997 Aug;109(2):158-62

Sgonc R et al., Endothelial cell apoptosis is a primary pathogenetic event underlying skin lesions in avian and human scleroderma. J Clin Invest. 1996 Aug 1;98(3):785-92.

Shi H et al., TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3015-25. Epub 2006 Oct 19

Shuto, T et al., 2002. Glucocorticoids synergistically enhance nontypeable Haemophilus influenzae-induced Toll-like receptor 2 expression via a negative cross-talk with p38 MAP kinase. J. Biol. Chem.277:17263-17270.

Skert C et al., Sclerodermatous chronic graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: incidence, predictors and outcome. Haematologica. 2006 Feb;91(2):258-61

Soma Y et al., Linear scleroderma along Blaschko's lines in a patient with systematized morphea. Acta Derm Venereol. 2003;83(5):362-4

Stratta P et al., The role of metals in autoimmune vasculitis: epidemiological and pathogenic study. Sci Total Environ. 2001 Apr 10;270(1-3):179-90

Stratton R et al., Iloprost suppresses connective tissue growth factor production in fibroblasts and in the skin of scleroderma patients. J Clin Invest. 2001 Jul;108(2):241-50

Su HC et al., Transforming growth factor-beta expression and natural killer cell responses during virus infection of normal, nude, and SCID mice. J Immunol. 1993 Nov 1;151(9):4874-90.

Svegliati S et al., Stimulatory autoantibodies to PDGF receptor in patients with extensive chronic graft-versus-host disease. Blood. 2007 Jul 1;110(1):237-41.

Takahashi HK et al., Simvastatin induces interleukin-18 production in human peripheral blood mononuclear cells. Clin Immunol. 2005 Sep;116(3):211-6

Tan A et al., Lovastatin induces fibroblast apoptosis in vitro and in vivo. A possible therapy for fibroproliferative disorders. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Jan;159(1):220-7

Tan X et al., Therapeutic role and potential mechanisms of active Vitamin D in renal interstitial fibrosis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 Mar;103(3-5):491-6.

Tervaert JW et al., Silicon exposure and vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 1998 Jan;10(1):12-7. Review

Tian H, Cronstein BN. Understanding the mechanisms of action of methotrexate: implications for the treatment of rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2007;65(3):168-73. Review

Tiev KP et al., T cell repertoire in patients with stable scleroderma. Clin Exp Immunol. 2005 Feb;139(2):348-54

Uziel Y et al., Increased serum levels of TGFbeta1 in children with localized scleroderma. Pediatr Rheumatol Online J. 2007 Dec 3;5:22

Valentini G et al., Peripheral blood T lymphocytes from systemic sclerosis patients show both Th1 and Th2 activation. J Clin Immunol. 2001 May;21(3):210-7

Wang J et al., MyD88 is involved in the signalling pathway for Taxol-induced apoptosis and TNF-alpha expression in human myelomonocytic cells. Br J Haematol. 2002 Aug;118(2):638-45

Wang Z et al., Inhibition of Smad3 expression decreases collagen synthesis in keloid disease fibroblasts. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2007;60(11):1193-9. Epub 2007 Jan 19.

Wang AP et al., Hepatic expression of toll-like receptor 4 in primary biliary cirrhosis.J Autoimmun. 2005 Aug;25(1):85-91

Wang Q et al., A bacterial carbohydrate links innate and adaptive responses through Toll-like receptor 2. J Exp Med. 2006 Dec 25;203(13):2853-63.

Wang YAssociation between enhanced type I collagen expression and epigenetic repression of the FLI1 gene in scleroderma fibroblasts. Arthritis Rheum. 2006 Jul;54(7):2271-9

Wasko MC Hydroxychloroquine and risk of diabetes in patients with rheumatoid arthritis. JAMA. 2007 Jul 11;298(2):187-93

Whitfield ML et al., Systemic and cell type-specific gene expression patterns in scleroderma skin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Oct 14;100(21):12319-24.

Wolf G et al., Angiotensin II upregulates toll-like receptor 4 on mesangial cells. J Am Soc Nephrol. 2006 Jun;17(6):1585-93. 

Yamamoto T et al., Fas- and FasL-deficient mice are resistant to the induction of bleomycin-induced scleroderma. Arch Dermatol Res. 2007 Feb;298(9):465-8.

Yasuda H et al., Chloroquine and inhibition of Toll-like receptor 9 protect from sepsis-induced acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2008 Feb 27;

Yin Z et al., The elevated ratio of interferon gamma-/interleukin-4-positive T cells found in synovial fluid and synovial membrane of rheumatoid arthritis patients can be changed by interleukin-4 but not by interleukin-10 or transforming growth factor beta. Rheumatology (Oxford). 1999 Nov;38(11):1058-67

 

 

 

triangle 5
logo

www.volker-nehls.de