Polymyalgie

Polymyalgia rheumatica versus Riesenzellarteriitis

Hemmung der Gefäßentzündung durch Myokine und Adenosin ?

Volker Nehls

Polymyalgia versus giant cell arteritis - are myokines protective for blood vessels ?      abstract

In Laboruntersuchungen findet sich ein Anstieg der Entzündungswerte (Blutsenkungsgeschwindigkeit, C-reaktives Protein) und häufig eine entzündungsbedingte Blutarmut (Anämie). Das entzündliche “Muskelrheuma”, die Polymyalgia rheumatica, wird heute als Gefäßentzündung aufgefasst, da sich bei vielen Patienten mit besonderen Untersuchungsverfahren beginnende Entzündungen der großen und mittelgrossen Arterien nachweisen lassen (Weyand et al., 1995; Ma-Krupa et al., 2004). Es existieren fliessende Übergänge zur Riesenzellarteriitis wie der Arteriitis temporalis, die durch entzündlich-bedingte Gefäßverschlüsse zur Erblindung und zu Gewebsnekrosen führen kann (Goicochea et al., 2007; Ciantar und Adlam, 2008), und zum RS3PE-Syndrom (s.u.). Ungefähr 10 % der Patienten mit Polymyalgie entwickeln eine Arteriitis temporalis (Horton-Erkrankung), und Patienten mit histologisch gesicherter Arteriitis temporalis leiden zu ca. 50 % an Polymyalgie-ähnlichen Schmerzen der Schulternackenmuskulatur. 

Die Ausbildung von systemischen Symptomen (Fieber, Muskelschmerz, Anämie, Gewichtsverlust, ödematöse Schwellungen) geht überraschenderweise nicht mit einer Erhöhung, sondern Erniedrigung des Risikos einher, ischämische Komplikationen zu entwickeln (Nesher et al., 2004). Besonders gefährdet, Gefäßverschlüsse zu erleiden, sind ältere Patienten ohne sehr hohe Entzündungsaktivität und ohne systemische Symptome mit vorbestehender Arteriosklerose und Bluthochdruck (Gonzalez-Gay et al., 2004; Loddenkemper et al., 2007).

Das Vorhandensein von Muskelschmerzen im Bereich des Schulter- und Beckengürtels reduziert somit die Wahrscheinlichkeit von vaskulitischen Gefäßverschlüssen. Der Skelettmuskel ist endokrin aktiv und sezerniert, vor allem während der Muskelarbeit, Zytokine und andere hormonell wirksame Substanzen, die das Immunsystem beeinflussen. Diese von der Muskulatur gebildeten Botenstoffe werden als Myokine bezeichnet (Pedersen et al., 2007). Auf welche Weise beeinflussen Myokine das Krankheitsgeschehen bei der Polymyalgie ? Könnten die in der Muskulatur gebildeten Botenstoffe einen protektiven Effekt auf die Gefäßentzündung haben ?

Neue Erkenntnisse zur Pathogenese der Riesenzellarteriitis / Polymyalgie

Die Gefäßwand besteht prinzipiell aus drei Schichten. Die innerste Schicht, die Intima, besteht aus einer einzelligen Lage flacher Zellen, den Endothelzellen, die direkten Kontakt mit dem strömenden Blut haben. Es folgt eine dickere Schicht aus glatten Muskelzellen, die sogenannte Media. Im Anschluß an die Media findet sich eine Schicht aus Bindegewebe. Dieser äußeren Schicht der Gefäßwand, der Adventitia, wurde über viele Jahre kaum Aufmerksamkeit zuteil, sie galt sozusagen als der bindegewebige Übergang des Blutgefäßes zu anderen Gewebskompartimenten.

Die Arterien des Gehirns selber (intradurale Arterien) haben eine deutlich dünnere Muskelwand (Media) und eine nur schwach entwickelte Adventitia. Die intraduralen Arterien sind interessanterweise fast nie in den Entzündungsprozess der Riesenzellarteriitis einbezogen (Salvarani et al., 2006). Möglicherweise hängt dieses damit zusammen, dass die cerebralen Arterien keine Vasa vasorum haben. Entzündliche Gefäßinfiltrate bei der Riesenzellarteriitis treten oft an den Eintrittsstellen der Vasa vasorum auf.

In der Adventitia finden sich immunaktive Zellen, sogenannte dendritische Zellen, die das Krankheitsgeschehen bei der Polymyalgia rheumatica und Riesenzellarteriitis maßgeblich beeinflussen, wenn nicht gar auslösen (Ma-Krupa et al., 2004). Dendritische Zellen sind stark verzweigte Immunzellen, die eine Wächterfunktion besitzen. Sie patroullieren durch den Körper und erkennen schädliche Moleküle und Bakterien. Zellwandbestandteile von Bakterien, Lipopolysaccharide, binden an sogenannte Mustererkennungsrezeptoren (toll-like Rezeptoren, TLR), und die Zellen reagieren daraufhin mit einer Ausschüttung von entzündungsfördernden Botenstoffen, die zu einer weiteren Verstärkung der Immunreaktion führen. Lymphozyten und Granulozyten werden angelockt, die Entzündungsreaktion führt zu einer Aufquellung der Gefäßwand und schliesslich zum Gefäßverschluß.

Immer wieder wurde aufgrund klinischer Beobachtungen vermutet, dass virale oder bakterielle Infektionen in der Lage sind, eine Polymyalgie/Arteriitis auszulösen, wenngleich es bis heute an Beweisen für diesen angenommenen Kausalzusammenhang fehlt (Duhaut et al., 2004). Geschürt wurde dieser Verdacht noch durch Fallberichte eines simultanen Auftretens dieser eigentlich seltenen Erkrankung bei Ehepartnern (Kyle et al., 1984; Faerk, 1992). Im Tierversuch liess sich demonstrieren, dass die Stimulation von dendritischen Zellen mit bakteriellen Lipopolysacchariden zu einer Entzündungsreaktion und Gefäßwandverdickung führt (Ma-Krupa et al., 2004). Patienten mit einer Polymyalgia rheumatica zeigen in der Regel aktivierte dendritische Zellen, aber noch keine Wandinfiltration mit Leukozyten, wie es typisch ist für die manifeste Riesenzellarteriitis. Die vermehrte Expression von Interferon-gamma zeichnet die manifeste Arteriitis mit Infiltration der Gefäßwand aus, bei der Polymyalgie lassen sich in der Gefäßwand noch keine erhöhten Interferon-gamma Konzentrationen nachweisen (Cantini et al., 2004).

Der Skelettmuskel als immunendokrines Gewebe

Bei der Polymyalgia rheumatica findet sich eine Erhöhung zahlreicher Entzündungsmediatoren im Blut. Eine erhöhte Interleukin-6 (IL-6) Konzentration im Blut soll einen besonders schweren Verlauf und hohen Cortisonbedarf anzeigen (Salvarani et al., 2005). Diese Assoziation beweist allerdings nicht, dass IL-6 die Entzündung verursacht. Erkenntnisse der Grundlagenforschung zeigen, dass IL-6 neben der Stimulation der akute-Phase-Reaktion auch entzündungshemmende Wirkungen hat. Patienten mit Gefäßverschlüssen infolge einer Riesenzellarteriitis hatten signifikant niedrigere IL-6 Spiegel als Patienten ohne Gefäßverschlüsse (Hernandez-Rodriguez et al., 2003). Zugleich fand sich bei den Patienten mit niedrigen IL-6 Spiegeln eine geringer ausgeprägte systemische Entzündung. Weitere Untersuchungen zeigten, dass IL-6 offenbar die Gefäßneubildung (Angiogenese) stimuliert (Hernandez-Rodriguez et al., 2003). IL-6 ist daher möglicherweise in der Lage, ischämische Gefäßverschlüsse durch Stimulation der Angiogenese und Ausbildung von Kollateralgefäßen zu verhindern. 

Die Stimulation der Angiogenese durch IL-6 ist zumindest partiell vermittelt durch den Angiogenesefaktor VEGF (vascular endothelial growth factor). IL-6 ist ein potenter Induktor der VEGF-Expression (Rega et al., 2007); ein weiterer wichtiger Stimulus für die Bildung von VEGF ist ein Sauerstoffmangel. 1985 wurde erstmals ein Krankheitsbild beschrieben, bei dem die Patienten - meist sehr plötzlich - schmerzhafte ödematöse Schwellungen der Hände und Füsse entwickeln (McCarty et al., 1985). Dieses Krankheitsbild, als RS3PE- Syndrom (remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema) bezeichnet, ist nach heutigem Krankheitsverständnis eng verwandt mit der Polymyalgia rheumatica und stellt sozusagen die “periphere Variante” der Riesenzellarteriitis dar. Das RS3PE-Syndrom hat in der Regel eine günstige Prognose und lässt sich meist mit niedrigeren Cortison-Dosierungen behandeln als die Polymyalgia rheumatica (Cantini et al., 1999).

Interessanterweise finden sich bei RS3PE-Patienten besonders hohe IL-6 und VEGF-Spiegel (Oide et al., 2004; Arima et al., 2005). VEGF erhöht die Durchlässigkeit der Blutgefäße und wird daher auch als vascular permeability factor (VPF) bezeichnet. Die erhöhte vaskuläre Permeabilität führt zu Schwellung und Ödembildung. Es spricht daher vieles dafür, dass das RS3PE-Syndrom partiell durch IL-6 und VEGF vermittelt wird. Auch bei der Polymyositis und der Polymyalgia rheumatica wurden erhöhte VEGF- Werte gemessen, die sich unter Cortison-Therapie zurückbildeten (Meliconi et al., 2000; Kikuchi et al., 1998). VEGF wird wie IL-6 von Skelettmuskelzellen gebildet und ins Blut abgegeben. Intensive Muskelarbeit (Gavin et al., 2007) und entzündliche Prozesse an der Muskelzellmembran verstärken die VEGF-Produktion.  VEGF ist im Skelettmuskel in größeren Mengen vorhanden (Maharaj et al., 2006; Kut et al., 2007). Thrombozyten (Blutplättchen) scheinen jedoch die wichtigste Quelle für VEGF im Blutplasma zu sein. Aspirin hemmt die Aktivierung von Blutplättchen und senkt bei hypertensiven Patienten die VEGF-Konzentration im Plasma um ca. 30 % (Ferroni et al., 2008).

Sensible Nervenfasern werden durch Interleukin-6 sensitiviert (Brenn et al., 2007) und eine Infusion mit Interleukin-6 im Tierversuch führt zu einer langfristig gesteigerten Schmerzempfindlichkeit (Hyperalgesie; Dina et al., 2008). Auf parakrinem Wege fördert IL-6 die Muskelhypertrophie und somit vermutlich die Muskelkraft (Serrano 2008). Regelmäßige körperliche Aktivität senkt langfristig die Entzündungsaktivität im Organismus, und Untersuchungen deuten an, dass die anti-inflammatorische Wirkung des Sports wesentlich auf IL-6 zurückzuführen ist. Nach intensiver Muskelarbeit ist der meßbare und kurzzeitige Anstieg des IL-6 im Blut überwiegend auf die Freisetzung aus der Muskulatur zurückzuführen (Petersen and Pedersen, 2005; Miles et al., 2008; Tomiya et al., 2004). Untrainierte und ältere Menschen zeigen höhere IL-6 Anstiege nach körperlicher Aktivität (Gokhale et al., 2007; McFarlin et al., 2006) und höhere inflammatorische Zytokinwerte (CRP, TNF-alpha) nach Injektion von bakteriellen Lipopolysacchariden als trainierte und jüngere Menschen (McFarlin et al., 2006). Auch seelischer Streß stimuliert über Adrenalin die Sekretion von IL-6 (Frost et al., 2004) .

Skelettmuskelzellen exprimieren Mustererkennungsrezeptoren vom Typ der TLR und reagieren auf bakterielle Lipopolysaccharide und andere “PAMPs” (pathogen associated molecular patterns) mit verstärkter Synthese und Freisetzung von Interleukin-6 (IL-6; Frost et al., 2006; Boyd et al., 2006; Schreiner et al., 2006). Bei älteren Patienten wird die Expression von TLR4 um 37 % und die Sekretion von TNF-alpha um 50 % gesenkt, wenn eine Gewichtsabnahme durch Sport erreicht wird. Wird der gleiche Gewichtsverlust durch Kalorienrestriktion ohne gesteigerte körperliche Aktivität erreicht, führt dieses zu keiner Senkung der proinflammatorischen Aktivität von Skelettmuskelzellen (Lambert et al., 2008).

IL-6 stimuliert die Glukoseaufnahme in Muskelzellen und steigert die Fettverbrennung (Pedersen 2007). Gentechnisch veränderte Mäuse, denen IL-6 fehlt, werden schneller übergewichtig (Wallenius et al., 2002), entwickeln vorzeitig einen Typ 2 Diabetes und zeigen nach Injektion von bakteriellen Lipopolysacchariden eine gesteigerte TNF-alpha Bildung (Fattori et al., 1994).

IL-6 wirkt partiell proinflammatorisch (Stimulation der akute-Phase-Reaktion, Anstieg von CRP), hemmt aber die Bildung von TNF-alpha und fördert die Sekretion von entzündungshemmenden Zytokinen wie IL-10 und IL-1ra (Steensberg et al., 2003; Pedersen 2007). Die entzündungsbedingte Blutarmut (Anämie) bei der Polymyalgia rheumatica soll wesentlich durch IL-6 vermittelt werden (Raj et al., 2008). Wir wissen heute, dass der Anämie bei der Arteriitis temporalis offenbar eher eine protektive Funktion zukommt. Arteriitis-Patienten mit Anämie erleiden signifikant seltener Gefäßverschlüsse und somit ischämische Komplikationen als Patienten mit eher niedriger Entzündungsaktivität und geringer ausgeprägter Anämie (Cid et al., 1998; Gonzalez-Gay et al., 2004; Gonzalez-Gay et al., 2005). Bisher gibt es leider noch keine Studie, die die Expression von IL-6 in der Skelettmuskulatur bei der Polymyalgie immunhistochemisch untersucht hat.

Energiereiche Nukleotide, insbesondere ATP und dessen Abbauprodukt Adenosin, sind Schlüsselmoleküle in der Regulation des Immunsystems (Di Virgilio, 2005; Lister et al., 2007; Dwyer et al., 2007; Colgan et al., 2006). Nukleotide spielen wahrscheinlich auch in der Krankheitsentwicklung der Polymyalgie/Riesenzellarteriitis eine wichtige Rolle, sind hier jedoch noch kaum untersucht. Die Muskelschmerzen bei der Polymyalgie entstehen möglicherweise durch ATP, das über P2X7-Rezeptoren Schmerzfasern stimuliert. ATP wird u.a. von Skelettmuskelzellen freigesetzt und außerhalb der Zelle rasch zu Adenosin abgebaut. ATP in höheren Konzentrationen ist entzündungsfördernd, und die Lipopolysacharid-induzierte Freisetzung von IL-1ß wird durch ATP erst möglich (Piccini et al., 2008). ATP stimuliert die Freisetzung von IL-6 und anderen Zytokinen aus zahlreichen Zelltypen. Interessanterweise soll ATP durch Bindung an P2X7-Rezeptoren die Entstehung von mehrkernigen Riesenzellen aus Makrophagen stimulieren (Lemaire et al., 2006). Im Gegensatz zu ATP ist dessen Abbauprodukt Adenosin eine Substanz mit potenter entzündungshemmender und gefäßerweiternder Wirkung. Adenosin “dichtet” Blutgefäße ab (im Gegensatz zu VEGF) und wirkt auf diese Weise antiödematös. Die Aktivierung von Granulozyten, Lymphozyten und Thrombozyten wird durch Adenosin gehemmt. Das in der Rheumatherapie und auch bei der Therapie der Riesenzellarteriitis eingesetzte Methotrexat (Mahr et al., 2007) wirkt entzündungshemmend durch Erhöhung der extrazellulären Adenosin-Konzentration .

Auch Interleukin-10 besitzt eine potente entzündungshemmende Wirkung (Eming et al., 2007). IL-10 blockiert die proinflammatorischen Effekte vieler Zelltypen inclusive Lymphozyten, Makrophagen und dendritischer Zellen. Als Th2-Zytokin hemmt IL-10 die Bildung von Interferon-gamma und somit die Th1-Reaktion, die bei der Polymyalgia rheumatica vorherrscht. IL-10 wird verstärkt sezerniert in Phasen körperlicher Aktivität (Kadoglou et al., 2007). Hohe IL-10 Spiegel korrelieren mit einer besseren Prognose bei der Polymyalgia rheumatica (Straub et al., 1999; Rueda et al., 2007).

 

Hemmen Myokine die Gefäßentzündung ? Ein Vorschlag zur Pathogenese

Patienten mit “reiner” Polymyalgie zeigen in ca. 10 % die histopathologischen Veränderungen einer Arteriitis; Patienten mit histologisch gesicherter Riesenzellarteriitis entwickeln zu ca. 50 % Muskelschmerzen im Sinne einer Polymyalgie (Gonzalez-Gay, 2004). Wenn die Muskelreaktion die Gefäßentzündung verschlechtern würde oder sogar eine Voraussetzung für die Vaskulitis wäre, müssten die meisten Patienten mit ischämischen Komplikationen eine Polymyalgie-Symptomatik zeigen. Das Gegenteil ist der Fall. Statistisch gesehen hat ein Patient mit Schmerzsymptomatik der Schultergürtel- und Beckengürtelmuskulatur ein deutlich niedrigeres Risiko, ischämische Gefäßverschlüsse zu entwickeln als ein Arteriitis-Patient ohne Polymyalgie. Schützt die entzündliche Muskelreaktion also vor der Entwicklung einer Riesenzellarteriitis und vor ischämischen Komplikationen ?

Gut vorstellbar ist, dass die Reaktion der Muskulatur einen Versuch des Organismus darstellt, die Entzündung der Blutgefäße zu hemmen. Nach dem derzeitig gültigen Krankheitsmodell werden, wie oben näher ausgeführt, dendritische Zellen der Gefäßwand über TLR-Rezeptoren durch bakterielle Lipopolysaccharide stimuliert. Aktivierung und Chemotaxis von Lymphozyten und anderen an der Entzündungsreaktion beteiligten Zelltypen führt schließlich zu einem infiltrativen Gefäßverschluß. Durch Freisetzung von ATP, IL-6 und VEGF greift die Muskulatur (und vermutlich auch das Fettgewebe) in den Entzündungsprozeß ein.

ATP könnte dabei den Anfang machen. Es stimuliert die Produktion von IL-6 und dieses wiederum die Bildung des Angiogenesefaktors VEGF. IL-6 moduliert die Immunreaktion und führt u.a. zu einer Erhöhung des antiinflammatorischen IL-10. VEGF fördert die Blutgefäßneubildung und die Ausbildung von Kollateralen; gewissermassen als Nebeneffekt bewirkt es eine erhöhte kapilläre Permeabilität und so die Entstehung von ödematösen Schwellungen beim RS3PE-Syndrom. Die Durchlässigkeit der Blutgefäße könnte auch durch einen Mangel an Adenosin erhöht sein, der z.B. durch eine Hemmung von Ektonukleotidasen im Krankheitsverlauf der Polymyalgie ausgelöst werden könnte.

ATP, das bei Muskelarbeit und entzündlichen Prozessen der Muskulatur vermehrt in den Extrazellulärraum freigesetzt wird, bindet an purinerge Rezeptoren von Schmerzfasern und löst so den Muskelschmerz aus. ATP wird rasch durch hydrolysierende Enzyme zu Adenosin abgebaut. Muskelfern und systemisch erhöht sich so die Adenosinkonzentration. Adenosin wirkt gefäßerweiternd und entzündungshemmend, ein inflammatorischer Gefäßverschluß und ein drohender Organinfarkt wird verhindert.

Künftige Untersuchungen zur Pathogenese der Polymyalgia rheumatica/Riesenzellarteriitis werden zeigen, wie weit diese Hypothese trägt. Vielleicht stellt sich heraus, dass es sich nicht, wie vielfach angenommen, um eine Autoimmunerkrankung, sondern um eine akute Störung im purinergen System handelt.

online seit 19.07.2008

 

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