Iatrogene Nebennierenrindeninsuffizienz

Volker Nehls

Weltweit nehmen 0,5 bis 1,0 % der Menschen regelmässig Cortisonpräparate ein, in westlichen Ländern bis zu 3 %. Fast alle Rheumapatienten haben zumindest einmal im Leben Kontakt mit Glukokortikoid-haltigen Pharmaka, meistens Prednisolon oder Prednison. Selbst von den in Remission befindlichen Patienten mit rheumatoider Arthritis nehmen noch ca 25 % cortisonhaltige Medikamente ein (Caplan et al., 2007). Aufgrund der bekannten Cortisonnebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Diabetes mellitus und Osteoporose ist die Therapieadhärenz relativ schlecht. Viele Patienten machen Einnahmepausen oder reduzieren die empfohlene Cortisondosis auf eigene Faust und ohne Rücksprache mit dem verordnenden Arzt. Um so wichtiger ist es, dass alle Patienten aufgeklärt werden über das erhebliche Risiko, eine iatrogene, also therapiebedingte Nebennierenrindeninsuffizienz zu entwickeln.

Cortisonpräparate hemmen die körpereigene Cortisolproduktion

Die Produktion des körpereigenen Cortisols in der Nebennierenrinde wird durch längerfristige orale Zufuhr von Cortisontabletten, aber auch durch Applikation von glukokortikoidhaltigen Inhalativa (Bronchialsprays, Nasensprays) gehemmt (Schwartz et al., 2012; Borresen et al., 2015; Woods et al., 2015). Besonders groß ist die Gefahr einer Nebennierenrindeninsuffizienz unter einer parenteralen Cortisontherapie. Selbst nach einer einzigen Injektion von Triamcinolon, eines potenten Cortisonpräparates, das oft in der Orthopädie und Rheumatologie Anwendung findet, wurden Fälle von Nebennierenrindeninsuffizienz beschrieben (Huppertz und Pfüller, 1997; Schott et al., 2009).

Diagnostisch ist es für die behandelnden Ärzte eine Herausforderung, die unspezifischen Symptome des Cortisonmangels (Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Übelkeit, Arthralgien, Myalgien) auf eine Injektion zurückzuführen, die womöglich Monate zurückliegt. Die Diagnose wird weiterhin erschwert durch das klinische Erscheinungsbild der Patienten. Viele Patienten mit iatrogener NNR-Insuffizienz sehen nicht so aus, als hätten sie einen Cortisonmangel. Im Gegenteil, die vorangegangene Cortisontherapie führt oft zu einem “blühenden”, cushingoiden Aussehen.

Typisch für einen Hypocortisolismus ist die Entwicklung von Muskelschmerzen und Muskelsteifigkeit bei gleichzeitig bestehender Appetitlosigkeit und Abgeschlagenheit (Fatigue). Die Entzündungsparameter können im Normbereich sein. Cortisol hemmt zwar körpereigene entzündungsfördernde Moleküle, insbesondere Interleukin-6 (Papanicolaou et al., 1996). Dennoch kann auch ein höhergradiger Cortisolmangel mit normalen Entzündungswerten (CRP, BSG) einhergehen.

Die Ähnlichkeit der Symptomatologie bei Cortisonentzug mit den Symptomen eines Fibromyalgie-Syndroms führte zu der Hypothese, dass die Fibromyalgie auf eine verminderte Cortisonsekretion oder Cortisonwirkung zurückgeführt werden kann (Riva et al., 2010). Dieses Konzept wird bis heute kontrovers diskutiert (Gur et al., 2004; Freitas et al., 2012). Eine interessante neuere Arbeit berichtete, dass Fibromyalgiepatientinnen bei körperlichem Training nicht wie gesunde Menschen mit dem Cortisol ansteigen (Bote et al., 2013). Unwahrscheinlich ist aber, dass dieser ausbleibende Cortisolanstieg ursächlich ist für die Fibromyalgieschmerzen.

Dagegen sprechen Erkenntnisse, die zeigen, dass in Phasen hoher Schmerzintensität eher erhöhte als erniedrigte Cortisolspiegel gemessen werden (Fischer et al., 2016). Ein eindeutiger Zusammenhang scheint jedoch zwischen Schmerz und Stress zu bestehen. Stress verstärkt Fibromyalgieschmerzen, und Patientinnen mit Fibromyalgie zeigen eine pathologische biochemische Stressreaktion mit erhöhten nächtlichen Cortisolwerten bei möglicherweise reduzierter Glucortikoidsensitivität (Fatima et al., 2012; Macedo et al., 2008).

Während die Fibromyalgie also nach derzeitigem Erkenntnisstand nicht auf einen Cortisonmangel zurückgeführt werden kann, gibt es andererseits durchaus rheumatische Symptome, die als Folge eines Cortisonentzugs auftreten können. Am häufigsten sieht man Patienten mit Schmerzen und Steifigkeit der proximalen Extremitätenmuskulatur, hier ist die differentialdiagnostische Abgrenzung zu einer Polymyalgia rheumatica eine Herausforderung. Auch Fälle von Sarkoidose wurden beschrieben, weitere Informationen hierzu finden sich in dem Text über Immunrekonstitutionssyndrome.

Wie lässt sich das Risiko, eine Nebennierenrindeninsuffizienz zu entwickeln, präziser einschätzen ? Eine Studie an Asthma-Patienten verglich orales Prednison mit inhalativ verabreichtem Budesonid. Wenn Patienten über sechs Wochen täglich 10 mg Prednison einnahmen (Positivgruppe), entwickelten ca 35 % eine NNR-Insuffizienz. Wurde Budesonid inhalativ gegeben, so zeigte sich nur in der Gruppe, die 3200 µg täglich nahm, eine NNR-Insuffizienz. Wurde das Budesonid jedoch in Dosen inhalativ gegeben, die in der klinischen Routine empfohlen werden (800-1600 µg/d), so zeigte sich zwar eine dosisabhängige Reduktion der basalen Cortisolspiegel mit möglicherweise eingeschränkter Nebennierenreserve, aber noch keine statistisch signifikante NNR-Insuffizienz (Aaronson et al., 1998).

Eine neuere Studie zeigte sogar, dass bis zu 30 % aller Cortisonpatienten eine NNR-Insuffizienz entwickeln. Selbst unter einer rein inhalativen Cortisontherapie soll bei ca. 20 % der Patienten eine partielle oder vollständige NNR-Insuffizienz nachweisbar sein (Woods et al., 2015).

Medikamenteninteraktionen

Das Risiko für die Entwicklung einer NNR-Insuffizienz erhöht sich zusätzlich, wenn Medikamente eingesetzt werden, die den Metabolismus von Glukokortikoiden beeeinflussen. Endogenes Cortisol und synthetische Glukocorticoide wie Triamcinolon und Prednison werden über das Cytochrom P450-Enzymsystem des Darmes und der Leber metabolisiert (Moore et al., 2013). Vor allem die Cytochrom P450-Oxidoreduktase vom Typ 3a4 (CYP3a4) ist für den Abbau von Glukocortikoiden verantwortlich. Dieses Enzym hat zahlreiche weitere Substrate und ist für den Abbau vieler Medikamente und Giftstoffe zuständig.

Von besonderer klinischer Relevanz sind Inhibitoren und Induktoren des Cytochrom P450-Enzymsystems. Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Clarithromycin, Amiodaron, Isoniazid, Fluoxetin, Verapamil, Grapefruitsaft (Xiao et al., 2014) und viele andere hemmen die CYP3a4 und können dadurch theoretisch den Abbau von Cortisonpräparaten hemmen. Sonst verträgliche Dosierungen von inhalativen Glucokortikoiden, z.B. Fluticason, aber auch Prednisolon oral, können durch gleichzeitige Einnahme von CYP3a4-Hemmern kumulieren, mit der Folge eines Cushing-Syndroms und einer potentiell lebensbedrohlichen Nebennierenrindeninsuffizienz (Bolland et al., 2004; Penzak et al., 2005; Foisy et al., 2008; Kempsford et al., 2013; Leucker et al., 2013).

In der Praxis und Literaturberichten zufolge gibt es aber offenbar erhebliche Unterschiede zwischen den verschiedenen CYP3a4-Inhibitoren. Vor allem Ritonavir und Fluconazol bzw. Itraconazol wurden gehäuft in Kasuistiken erwähnt und sind offenbar besonders effektiv darin, den Metabolismus von Glucokortikoiden zu hemmen und eine NNR-Insuffizienz auszulösen. Für Clarithromycin als potenter Inhibitor der CYP3a3 findet sich jedoch in einer eigenen Recherche keine Kasuistik in Medline, und auch Grapefruitsaft ist offenbar bisher nicht als Auslöser einer NNR-Insuffizienz in Erscheinung getreten. Eine Studie an nierentransplantierten Patienten bestätigte, dass der Metabolismus von Prednison und Prednisolon nicht signifikant durch den Konsum von Grapefruitsaft gestört wird (Hollander et al., 1995).

Induktoren der CYP3a4 wie Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Bosentan, Johanniskraut (Roby et al., 2000), Alkohol (Feiermann et al., 2003) oder Glucokortikoide selber erhöhen die Menge an aktivem CYP3a4 und beschleunigen so den Abbau von Cortisonverbindungen. Eine mögliche klinische Konsequenz des Einsatzes von CYP3a4-Induktoren ist ein erhöhter Cortisonbedarf in der Behandlung von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Bei intakter Nebennierenfunktion wird ein erhöhter Umsatz von Glucokortikoiden unter den Bedingungen einer Enzyminduktion in der Regel unbemerkt verlaufen. Ist die Nebennierenfunktion jedoch schon grenzwertig eingeschränkt, so kann ein beschleunigter Abbau des Cortisols den Ausschlag geben und eine Nebennierenkrise auslösen. Exemplarisch hierfür berichteten Yokoyama und Kollegen von einer Patientin mit Tuberkulose der Nebennieren, die sich unter Therapie mit Rifampicin drastisch verschlechterte. Rifampicin als Induktor der CYP3a4 führte zu einem beschleunigten Abbau des bereits verminderten Cortisols (Yokoyama et al., 2009).

Opiattherapie und Nebennierenfunktion

In jüngerer Zeit erschienen Arbeiten, die sich mit einer postulierten Hemmung der Hypophysen-Nebennierenachse durch Opiate beschäftigten. Schon länger ist bekannt, dass Opiate wie Morphin oder Methadon die Testosteronproduktion hemmen (Seyfried und Hester, 2012).

Dass sich bei chronischem Opiatgebrauch auch eine sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz entwickeln kann, sollen Kasuistiken der vergangenen Jahre belegen (Lee and Twigg, 2015; Das, 2014; Oltmanns et al., 2005; Policola et al., 2014). Die Datenlage ist allerdings durchaus widersprüchlich. Manche Autoren fanden keine Hemmung, sondern vielmehr eine Aktivierung der Hypophysen-Nebennierenachse bei chronischem Opiatgebrauch (Rhodin et al., 2010).

Nach Gewöhnung an eine chronische Opiattherapie führt ein abrupter Entzug zu einem Entzugssyndrom mit erhöhten Cortisolspiegeln (Cami et al., 1992; Zhang et al., 2008). Eine eigene PubMed-Recherche ergab, daß sich bei Suche nach “opioid withdrawal” 8526 Arbeiten finden lassen, darunter nicht ein einziger beschriebener Fall einer Nebennierenrindeninsuffizienz.

Schmerzpatienten haben vor Beginn der Morphintherapie erhöhte Cortisolspiegel, die sich unter Opiaten normalisieren und oft bis in den niedrigeren Bereich abfallen. Unter den Bedingungen einer NNR-Stimulation mit ACTH oder CRH findet sich jedoch in der Regel ein suffizienter Anstieg des Cortisols und somit keine Nebennierenrindeninsuffizienz (Palm et al., 1997).

 

Therapie der iatrogenen Nebennierenrindeninsuffizienz

Eine Nebennierenrindeninsuffizienz kann asymptomatisch sein, ist aber trotzdem lebensbedrohlich, da durch eine unvorhersehbare körperliche (Infektion, Trauma) oder seelische Belastung eine Dekompensation mit Entwicklung einer Nebennierenkrise eintreten kann. Die Diagnose einer iatrogenen, also durch den Arzt ausgelösten NNR-Insuffizienz sollte eigentlich nicht schwer sein, da die anamnestische Information einer abgelaufenen Corticosteroidtherapie in die entsprechende Richtung zeigt.

Wichtig für den behandelnden Arzt ist es, daran zu denken, dass Patienten mit einer iatrogenen NNR-Insuffizienz ein vollkommen anderes klinisches Erscheinungsbild haben können als Patienten mit einer primären NNR-Insuffizienz (M. Addison). Ein Patient mit iatrogener NNR-Insuffizienz kann nicht nur so aussehen wie ein Patient mit Cushing-Syndrom, durch die vorangegangene Cortisontherapie hat er auch tatsächlich ein Cushing-Syndrom entwickelt. Trotzdem muß selbstverständlich Cortison substituiert werden, so lange die NNR-Insuffizienz besteht.

Wenn ein Patient nach Beendigung einer oralen Cortisontherapie oder nach Triamcinolon parenteral ein Schwächegefühl angibt, zusammen mit Appetitlosigkeit, muskulären Beschwerden oder Gelenkschmerzen, muß daher an eine iatrogene NNR-Insuffizienz gedacht werden. Die naheliegendste und einfachste therapeutische Maßnahme ist es dann, das Prednisolon auf eine morgendliche Dosis von 5 mg zu erhöhen bzw. neu einzudosieren. Nicht erforderlich ist die Umstellung auf das körpereigene Hydrocortison. Es gibt bisher keine überzeugenden Gründe, die eine Umstellung von Prednisolon auf Hydrocortison nahelegen (Amin et al., 2014; Bleicken et al., 2008). Hydrocortison hat eine etwas kürzere Halbwertszeit als Prednisolon und muß daher in der Regel in zumindest zwei Tagesdosen (10-5-0 mg) gegeben werden (Benson et al., 2012; Coursin und Wood, 2002).

Wichtig ist die Schulung des Patienten, der lernen muß, das Prednisolon in Streßsituationen zu erhöhen. Die Tagesdosis von 5 mg Prednisolon entspricht dabei dem Grundbedarf. Eine höhere Dosis ist erforderlich, wenn zusätzliche Faktoren dies erfordern, z.B. erhöhte Entzündungswerte durch die rheumatische Erkrankung oder andere körperliche oder seelische Belastungen.

Die Erholung der Nebennierenrinde kann Wochen bis viele Monate dauern. Bis zur vollständigen Regeneration der Nebennierenfunktion muß der Patient endokrinologisch betreut werden. Das Prednisolon kann dann nach klinischen Kriterien und in Abhängigkeit vom Anstieg des morgendlichen Cortisols in kleinen Schritten reduziert werden.

online seit 08.05.2016

überarbeitet 16.05.16

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