Hashimoto-Enzephalitis

“Hashimoto-Enzephalitis” und andere Autoimmunerkrankungen des Gehirns                     

Parallelen zum Fibromyalgie-Syndrom ?

Volker Nehls

Autoimmunentzündungen der Schilddrüse gehen in seltenen Fällen mit neuropsychiatrischen Symptomen einher. Erstbeschreiber der sogenannten Hashimoto-Enzephalopathie waren Brain et al., die 1966 den Fall eines 40-jährigen Mannes schilderten, der auf dem Boden einer vorbestehenden Hashimoto-Thyreoiditis neurologische Symptome entwickelte. Diese sprachen gut auf eine Behandlung mit Thyroxin und Cortison an (Brain et al., 1966). Die Prävalenz der Erkrankung wird auf ca. 2/100.000 geschätzt, allerdings ist von einer hohen Dunkelziffer und vielen blanden und selbstlimitierenden Verlaufsformen auszugehen.

Weitere 5 Fälle einer Hashimoto-Enzephalopathie wurden 1991 von Shaw beschrieben. Alle Patienten wiesen hochtitrige Schilddrüsenantikörper auf; klinisch zeigten sich Verwirrtheitszustände, Bewußseinsveränderungen, fokale oder generalisierte Krampfanfälle, Myoklonien, Tremor und Apoplexie-ähnliche Ereignisse (Shaw et al., 1991). In den darauffolgenden Jahren wurden zahlreiche weitere Kasuistiken zu diesem Krankheitsbild publiziert. Sensibilitätsstörungen, Schlafstörungen, Sprachstörungen oder psychiatrische Symptome wie Angstzustände oder Halluzinationen sind häufig berichtete Symptome.

Castillo berichtete über 20 Patienten mit Hashimoto-Enzephalopathie. Die häufigsten Symptome waren: Tremor (80 %), Myoklonien (65 %), Gangstörungen (65 %), Krampfanfälle (60 %) und Schlafstörungen (55 %). Häufige Fehldiagnosen waren Virusenzephalitis, Creutzfeld-Jakob-Erkrankung und degenerative Demenz. Auffällige Laborabweichungen waren erhöhte Leberenzyme, erhöhtes TSH (55 %) und eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (25 %). Der Liquor cerebrospinalis zeigte nur bei 25 % der Betroffenen pathologische Veränderungen im Sinne eines entzündlichen Prozesses und nur 26 % der Patienten wiesen pathologische Signale in der kraniellen Kernspintomographie auf (Castillo et al., 2006).

In einer Übersichtsarbeit zur Hashimoto-Enzephalitis berichteten Marshall und Doyle folgende Symptom-Häufigkeiten: Tremor (84 %), vorübergehende Sprachstörungen (73 %), Krampfanfälle (66 %), Somnolenz (63 %), Gangunsicherheit (63 %), Myoklonie (38 %), Psychosen (paranoid, visuelle Halluzinationen, 36 %) und apoplexieähnliche Episoden (27 %). Unspezifische EEG-Veränderungen zeigten 98 %, Veränderungen in der Computertomographie oder Kernspintomographie fanden sich bei 49 % der Patienten. 78 % zeigten Veränderungen des Liquors, in der Regel leichtgradige Erhöhungen der Zellzahl oder des Proteingehaltes (Marshall und Doyle, 2006).

Die Ursache der Erkrankung ist unbekannt. Zwar finden sich bei der Hashimoto-Enzephalopathie definitionsgemäß erhöhte Schilddrüsenantikörper (Thyreoidea-Peroxidase-Antikörper - TPO-Ak, Thyreoglobulin-Ak - TG-Ak) im Serum oder im Liquor, aber diese Antikörper sind nach derzeitigem Wissen lediglich Indikator einer gesteigerten autoimmunen Reaktionslage und nicht an der Krankheitsentwicklung beteiligt. So korreliert der intracerebrospinale TPO-Antikörpertiter nicht mit der Klinik, und manche Patienten leiden an einer “Hashimoto-Enzephalopathie”, haben aber keine Hashimoto-Thyreoiditis (Ferracci et al., 2004).

Andere Autoantikörper, die sich im Liquor von Patienten mit Hashimoto-Enzephalitis fanden, zeigten in vitro eine Bindung an cerebrale Endothelzellen und Neurone. Die Zielantigene wurden als Dimethylarginase-I (endothelial) und Aldehydreduktase-I (neuronal und endothelial) identifiziert (Gini et al., 2008). Fujii zeigte, dass bei 83 % der Patienten mit Hashimoto-Enzephalopathie Autoantikörper gegen alpha-Enolase nachgewiesen werden können (Fujii et al., 2005). Dieses Enzym wird u.a. von Gefäßendothelzellen gebildet. Die Annahme der Autoren, dass es sich bei alpha-Enolase-Antikörpern um einen diagnostischen Marker für die Hashimoto-Enzephalitis handelt, muß allerdings kritisch hinterfragt werden: nachfolgende Studien zeigten, dass alpha-Enolase-Antikörper regelmässig auch von Gesunden gebildet werden (Servettaz A et al., 2008).

Nur wenige Studien untersuchten histopathologisch bei Autopsien das Gehirngewebe von Patienten mit Hashimoto-Enzephalitis. Hier findet sich in der Regel eine lymphozytäre Vaskulitis, überwiegend in der grauen Substanz (zitiert in Marshall und Doyle, 2006), sowie eine Demyelinisierung (Mahad et al., 2005). Aufgrund der statistischen Assoziation mit Autoimmunerkrankungen, nicht nur der Autoimmunthyreoiditis, sondern auch mit der rheumatoiden Arthritis, Myasthenia gravis oder Zöliakie (Zelnik et al., 2004), ist davon auszugehen, dass es sich bei der Hashimoto-Enzephalitis um eine Autoimmunerkrankung handelt.

Für eine Autoimmunerkrankung spricht auch das fast immer zu beobachtende gute Ansprechen auf Cortison. Da es allerdings Autoimmunenzephalitiden (s.u.) ohne Hashimoto-Thyreoiditis gibt und da die Schilddrüsenantikörper mit größter Wahrscheinlichkeit keine pathogenetische Bedeutung haben, bevorzugen viele Autoren den Begriff der “Steroid-responsiven Enzephalopathie mit Autoimmunthyreoiditis” (SREAT) anstelle der Krankheitsbezeichnung “Hashimoto-Enzephalitis” (Castillo et al., 2006; Mocellin et al., 2007; Rodriguez et al., 2006).

Das klinische Spektrum von Autoimmunentzündungen des Gehirns und des peripheren Nervensystems ist weit, oft finden sich Mischbilder und krankheitsübergreifende Symptome. Autoimmunenzephalitiden und -neuropathien umfassen neben der Hashimoto-Enzephalopathie die autoimmune limbische Enzephalitis (Antikörper gegen spannungsabhängige Kaliumkanäle, gegen Glutamatdecarboxyase: GAD-Ak, u.a.), die cerebelläre Ataxie (Ak gegen spannungsabhängige Kaliumkanäle und GAD-Ak), Stiff-Person-Syndrom (GAD-Antikörper), Myasthenia gravis (Acetycholinrezeptor-Ak), Neuromyotonie (Isaac-Syndrom, Ak gegen spannungsabhängige Kaliumkanäle) und Neuromyelitis optica (Devic-Erkrankung, Antikörper gegen den Wasserkanal von Astrozyten, Aquaporin-4).

Die Neuromyelitis optica wurde früher als Unterform der multiplen Sklerose (MS) aufgefasst (Kira et al., 2008). Im Gegensatz zur multiplen Sklerose finden sich jedoch Antikörper gegen Aquaporin-4, deren Übertragung auf Versuchstiere zur Erkrankung führt (Kinoshita et al., 2009). Möglicherweise häufiger als bei der MS bilden Patienten mit Neuromyelitis optica Antikörper gegen Schilddrüsenantigene (Sakuma et al., 1999).

Die erworbene Neuromyotonie (Isaac-Syndrom) geht mit einer Übererregbarkeit peripherer motorischer Nerven einher, die sich durch unwillkürliche Bewegungen, Krämpfe und Muskelzuckungen (Myokymien, Muskelwogen) zeigt. Auslöser der Symptome sind Antikörper gegen spannungsabhängige Kaliumkanäle (VGKC). Fast alle Patienten klagen über Schmerzen, die zunächst von den Unterschenkeln ausgehen und schliesslich den ganzen Körper erfassen (Panagariya A et al., 2006). Viele Patienten zeigen vegetative Symptome wie Unruhe, Schlaflosigkeit und Temperaturregulationsstörungen (Panagariya A et al., 2006). Die Erkrankung ist positiv assoziiert mit anderen Autoimmunerkrankungen und wurde auch bei Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis beschrieben (Iguchi et al., 2007).

Die autoimmune limbische Enzephalitis zeigt auffällige Gemeinsamkeiten mit der Hashimoto-Enzephalopathie (Thieben et al., 2004; Shindo et al., 2007). Serologisch finden sich oft Antikörper gegen spannungsabhängige Kaliumkanäle (voltage-gated potassium channel (VGKC) autoantibodies) oder Glutamatdecarboxylase (GAD-Ak, auch GADA-Ak abgekürzt; Vincent et al., 2004; Newsom-Davis, 2004; Mata et al., 2008). Die Patienten entwickeln kognitive Defizite (Störung des Kurzzeitgedächtnisses), Krampfanfälle, autonome Funktionsstörungen, Hyponatriämie, Myoclonien, Temperaturregulationsstörungen (Hypothermie, Hyperthermie), psychotische Symptome, Halluzinationen und Schlafstörungen (Vernino et al., 2007; Tan et al., 2008; Montiel et al., 2008). Patienten mit VGKC-Antikörpern haben nach einer Untersuchung von Tan zu 21 % eine assoziierte Autoimmunthyreoiditis und zu 11 % einen Typ-1 Diabetes (Tan et al., 2008).

Bei der autoimmunen cerebellären Ataxie wurden Antikörper gegen GAD, VGKC, sowie gegen Gliadin und Transglutaminase nachgewiesen (Birand et al., 2006; Bayreuther et al., 2008; Nanri et al., 2009). Die Erkrankung ist assoziiert mit anderen Autoimmunerkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 1, Hashimoto-Thyreoiditis und Zöliakie (Birand et al., 2006; Bayreuther et al., 2008; Saiz et al., 2008).Typische Symptome sind Gangstörungen, Nystagmus und Sprachstörungen. Bei GAD-Antikörper-assoziierter Ataxie ist eine Cortisontherapie möglicherweise weniger effektiv als bei anderen Autoimmunenzephalitiden (Bonnan et a., 2008). Kernspintomographisch findet sich nach längerem Verlauf eine Atrophie des Kleinhirns. Eine Kasuistik beschreibt Fibromyalgie-ähnliche Symptome bei einem Lupus-Patienten mit GAD-Antikörpern. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass GAD-Antikörper zur Entwicklung eines muskuloskelettalen Schmerzsyndroms beitragen könnten (Taylor-Gjevre und Gjevre, 2005).

GAD-Antikörper binden an und hemmen das Enzym Glutamatdecarboxylase. Das Protein katalysiert die Umwandlung des erregenden Neurotransmitters Glutamat in den hemmenden Transmitter gamma-Aminobuttersäure (GABA). Als Folge der Enzymhemmung steigt das Glutamat, die Konzentration des Produktes GABA fällt. Glutamat ist ein wichtiges Signalmolekül für die cerebrale Schmerzwahrnehmung und -verarbeitung. Im Liquor cerebrospinalis von Fibromyalgie-Patienten wurden erhöhte Glutamatspiegel nachgewiesen (Sarchielli et al., 2007), und mittels Protonen-Magnetresonanztomographie liess sich zeigen, dass die subjektiv empfundene Schmerzintensität bei der Fibromyalgie mit der Glutamatkonzentration in schmerzverarbeitenden Hirnregionen (Insula) korreliert (Harris et al., 2008). Bisher ist nicht bekannt, wie die erhöhten Glutamatkonzentrationen im Gehirn von Fibromyalgie-Patienten zu erklären sind. Es gibt keine Daten zum Vorkommen von GAD-Antikörpern bei chronischen Schmerzpatienten.

 

Fibromyalgie-Syndrom: manchmal eine Autoimmunerkrankung ?

Mehrere Arbeiten zeigen, dass Fibromyalgie-Patienten häufiger an einer Hashimoto-Thyreoiditis erkranken als Gesunde. Patienten mit chronischen Schmerzen des Bewegungsapparates hatten signifikant häufiger Schilddrüsenantikörper als eine Kontrollgruppe (Aarflot und Bruusgaard, 1996). Eine andere Arbeit berichtete, dass Fibromyalgie-Patienten zu 34,4 % Antikörper gegen Schilddrüsenantigene bilden, Gesunde hingegen nur zu 18,8 % (Pamuk und Cakir, 2007). Nach Bazzichi lässt sich sogar bei 41 % der Fibromyalgie-Patienten zumindest ein Schilddrüsenantikörper nachweisen (Bazzichi et al., 2007). Ribeiro kommt zu einer ca. vierfach höheren Wahrscheinlichkeit, dass sich bei Fibromyalgie-Patienten im Vergleich zu Gesunden Schilddrüsenantikörper nachweisen lassen (Ribeiro und Proietti, 2004).

Die Prävalenz der Fibromyalgie in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 2-4 %, Frauen sind ca. achtfach häufiger betroffen als Männer. Bei 31 % von 65 Patienten mit Autoimmunthyreoiditis, die sich in einer rheumatologischen Abteilung vorstellten, fand sich ein Fibromyalgie-Syndrom (Soy et al., 2007). Bei der Studie von Soy ist allerdings ein Selektionsbias zu berücksichtigen, da ausschließlich Patienten mit vorbestehenden rheumatischen Beschwerden die Rheumaklinik aufsuchten. Wie groß die Wahrscheinlichkeit für Hashimoto-Patienten ist, ein Schmerzsyndrom wie die Fibromyalgie zu entwickeln, ist nicht genau bekannt. Am aussagekräftigsten sind vermutlich die Daten von Aarflot und Bruusgard (1996), und grob geschätzt kann man davon ausgehen, dass sich das Risiko für Frauen, aber nicht für Männer, bei Nachweis einer Autoimmunthyreoiditis verdoppelt. Somit lässt sich auch mit ausreichender Sicherheit schlußfolgern, dass mehr als 90 % der Hashimoto-Patientinnen kein Fibromyalgie-Syndrom haben.

Als limbisches System bezeichnen wir phylogenetisch alte und intensiv miteinander verschaltete Hirnabschnitte, die Emotionen und Schmerzwahrnehmung steuern. Patientinnen mit Fibromyalgie-Syndrom zeigten in der Protonen-Magnetresonanz-Spektroskopie Veränderungen im Hippocampus, einer wichtigen Schaltstelle des limbischen Systems (Wood et al., 2008; Emad et al., 2008). N-acetylaspartat (NAA), ein Marker für gesundes Gehirngewebe, fand sich in verminderter Konzentration in der rechten Hippocampus-Region von Fibromyalgie-Patientinnen, während Cholin, ein Marker für Zellschädigung und erhöhten Zellumsatz, in erhöhter Konzentration im rechten Hippocampus nachweisbar war (Emad et al., 2008).

Fibromyalgie-Patienten leiden oft an reversiblen kognitiven Defiziten (Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen; Park et al., 2001) und vegetativen Funktionsstörungen (Schlafstörungen, Reizdarmsyndrom, Reizblase u.v.a). Strukturelle, in der Bildgebung erfassbare Veränderungen des Gehirns korrelieren mit neurokognitiven Veränderungen (Luerding et al., 2008). Manche der beim Fibromyalgie-Syndrom zu beobachtenden Symptome erinnern an die Hashimoto-Enzephalitis oder autoimmune limbische Enzephalitis. Gelegentlich begegnet der Rheumatologe auch Patienten, die über eine Schmerzlinderung unter Cortison berichten. Die meisten Fibromyalgie-Patientinnen profitieren jedoch nicht von einer Cortisontherapie.

Eine kürzlich publizierte Studie zeigte, dass ein überraschend hoher Prozentsatz von Fibromyalgie-Patienten, nämlich 33 %, eine chronisch inflammatorisch demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) hat, nach elektrophysiologischen, klinischen und histopathologischen Kriterien (Caro et al., 2008). Die Autoren gehen davon aus, dass Schmerzen, Mißempfindungen und Taubheitsgefühle bei einer Untergruppe von Fibromyalgie-Patienten durch eine autoimmun vermittelte Entzündung des peripheren Nervensystems ausgelöst werden (Caro et al., 2008).

Bei der gegenwärtig noch unzureichenden Datenlage bleibt die Diskussion, ob chronische Schmerzsyndrome in Einzelfällen durch eine Autoimmunentzündung des Gehirns oder des peripheren Nervensystems ausgelöst werden können, kontrovers (Übersicht bei Buskila und Sarzi-Puttini, 2008). Wenn sich allerdings bestätigen liesse, dass Fibromyalgie- Patienten entzündliche Hippocampus-Läsionen oder entzündliche Läsionen peripherer Nerven entwickeln, wäre zu prüfen, ob eine Assoziation zwischen Fibromyalgie und Enzephalitis-assoziierten Antikörpern (VGKC, GAD o.a.) besteht. Die erhöhten Glutamatkonzentrationen im Gehirn von Fibromyalgie-Patenten (s.o.) gilt es zu bestätigen und zu erklären. Gegenwärtig kann nicht ausgeschlosssen werden, dass GAD-Antikörper bei einigen Schmerzpatienten zum Glutamat-Anstieg und so zur Schmerzentstehung beitragen.

Zusammenfassung:

Die sogenannte Hashimoto-Enzephalitis ist nur eine von verschiedenen Autoimmunentzündungen des Gehirns, deren Symptomatologie sich weitgehend überlappt. Auch bei der Zöliakie, Lupus erythematodes, Diabetes mellitus Typ I, rheumatoider Arthritis und anderen Erkrankungen des Immunsystems muß, wenngleich nur selten, mit neuropsychiatrischen Symptomen gerechnet werden. Da weder der Nachweis eines bestimmten Antikörpers noch Untersuchungsverfahren wie die Magnetresonanztomographie oder Liquoranalyse eine Autoimmunenzephalitis sichern oder ausschliessen können, ist ein hohes Maß an Aufmerksamkeit gefordert, um eine Erkrankung zu diagnostizieren, die zumeist gut behandelt werden kann.

online seit 2009

 

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