Menopause

Rheumatologische Aspekte der Menopause

Volker Nehls

Der Östrogenentzug in der Menopause führt bei den meisten Frauen zu klimakterischen Symptomen wie Hitzewallungen, Schweissausbrüchen und Schlafstörungen, die sich aber im Ausprägungsgrad und in der Dauer deutlich unterscheiden können. Häufig leiden Frauen während des Wechsels und danach auch an Muskelschmerzen und Gelenkschmerzen. Diese rheumatischen Symptome werden weiter unten ausführlich besprochen.

Hitzewallung und Thermoregulation

Um das Phänomen Hitzewallung zu verstehen, ist es sinnvoll, sich mit der Physiologie der Temperaturregulation zu beschäftigen. Ein wichtiges Steuerzentrum der Thermoregulation ist der Nucleus praeopticus medianus (NPOM), der im ventralen Bereich des Hypothalamus liegt und der mit vielen Östrogenrezeptoren ausgestattet ist. Die dort versammelten thermosensitiven Nervenzellen besitzen spezielle temperaturempfindliche Sensorproteine aus der Familie der TRP-Kanäle (TRP steht für transient receptor potential), wie zum Beispiel TRPM2 oder TRPV4 (Song et al., 2016; Yadav et al., 2017). Überwiegend verarbeiten diese Neurone aber Signale aus der Peripherie, z.B. Temperaturreize und andere Signale, die aus der Haut oder dem Körperinneren weitergeleitet werden.

Die im ganzen Körper und fast allen Geweben anzutreffenden TRP-Sensoren sind nicht nur für die Erfassung von Temperaturdaten sehr wichtig, sondern auch für die Entstehung von chronischen Schmerzen. Neuropathische Schmerzen werden nach neueren Erkenntnissen wesentlich durch TRP-Kanäle moduliert (Marwaha et al., 2016). Da die Sensitivität dieser Transmembranproteine durch Östrogene reguliert wird, ist es wahrscheinlich, dass transient receptor potential channels eine Schlüsselrolle nicht nur in der Entstehung von klimakterischen Symptomen sondern auch in der endokrinen Regulation der Nociception spielen.

In unmittelbarer Nachbarschaft des NPOM liegt das entscheidende Kerngebiet zur Steuerung der inneren Uhr, der Nucleus suprachiasmaticus (NSC). Der NSC generiert den circadianen 24-Stunden-Rhythmus (s. auch der Abschnitt über Chronobiologie S. 11) und sorgt durch die Nervenverbindung zum NPOM für einen circadianen Temperaturverlauf. Der NPOM ist eng verschaltet mit einem weiteren Kerngebiet, dem Nucleus arcuatus (NArc) des Hypothalamus, der eine zentrale Rolle spielt in der Steuerung von Stoffwechselprozessen und in dem unter anderem das temperaturerhöhende alpha-MSH (Melanozyten-stimulierendes Hormon) produziert wird. Nervenzellen des NSC bilden den Gegenspieler des alpha-MSH, das temperatursenkende Vasopressin (auch Adiuretin, ADH).

Nervenverbindungen des NPOM sind mit den Kerngebieten des sympathischen Nervensystems verknüpft. Um flexibel auf unterschiedlich starke Temperaturabweichungen reagieren zu können, ist das sympathische Nervensystem in zwei funktionelle Systeme gegliedert. Das erste System führt über eine Aktivierung von alpha-Adrenozeptoren zu einer Vasokonstriktion. Bei Aktivierung dieser Nervenfasern verengen sich die Hautgefäße und die Hauttemperatur sinkt. Besonders relevant sind hier sogenannte arteriovenöse Anastomosen, kurzstreckige Verbindungen zwischen kleinen Arterien und Hautvenen, die vor allem dicht in der Haut von Handflächen und Fußsohlen anzutreffen sind (Lars Walløe, 2016).

Wird die glatte Muskulatur dieser Sphinkter durch Sympathikuseinfluß verengt, so strömt weniger Blut in die kutanen Venen, und die Hauttemperatur nimmt ab. Innerhalb der thermoneutralen Zone der Temperaturregulation regelt sich die Körpertemperatur weitgehend unbemerkt durch Öffnen und Schließen dieser arteriovenösen Anastomosen. Außerhalb dieser „komfortablen“ Zone der Temperatursteuerung kommt ein zweiter funktioneller Bereich des sympathischen Nervensystems zum Einsatz. Wird ein erheblicher Anstieg der Körpertemperatur im Hypothalamus registriert, so führt die Aktivierung dieser Nervenfasern zu einer Erweiterung von Hautgefäßen und zur Stimulation von Schweißdrüsen. Diese sympathisch-cholinerg vermittelte Reaktion wird - im Gegensatz zur Temperaturregulation durch arteriovenöse Anastomosen - bewußter und zumindest bei Hitzewallungen als unangenehm wahrgenommen.

Wie sehr Streßfaktoren die Temperaturregulation beeinflussen, zeigt sich in den Auswirkungen der „Sympathikuspeitsche“. Prüfungsangst macht die Hände kalt und zittrig, bedingt durch den sympathisch-adrenerg vermittelten Verschluß von arteriovenösen Anastomosen, und bewirkt zugleich Schweißausbrüche, ausgelöst durch die sympathisch-cholinerg induzierte Vasodilatation in anderen Gefäßregionen und durch die Stimulation der ekkrinen Schweißdrüsen. Die thermoneutrale Zone, in der der Mensch weder schwitzt noch friert und in der die Temperaturanpassung durch weitgehend unbemerktes Schließen und Öffnen von arteriovenösen Anastomosen erfolgt, soll unter den Bedingungen des Östrogenentzugs derart eingeengt sein, dass schon ein kleiner Anstieg der Körperkerntemperatur ausreicht, um einen Schweißausbruch auszulösen (Freedman 2014). Etwas salopper liesse sich sagen, dass die unterschwellige und subtile Klimaautomatik nicht mehr funktioniert und stattdessen, wenn der Körper den Temperaturanstieg bemerkt, abrupt „das große Gebläse“ eingeschaltet wird.

Unbestreitbar ist der Hypothalamus das entscheidende Zentrum für die Temperaturregulation des Körpers. Nicht abschliessend bewiesen ist allerdings, dass die Ursache der Hitzewallungen im Hypothalamus liegt. Die Wissenschaftler, die eine zentrale Regulationsstörung vermuten, gehen davon aus, dass die Erhöhung des zentralen Noradrenalins in der Postmenopause mitursächlich ist für die Einengung der thermoneutralen Zone. Nicht zu dieser Theorie passen allerdings Versuche an Ratten, die zeigen, dass Östradiol die hypothalamische Noradrenalinkonzentration nicht erniedrigt, sondern vielmehr erhöht (Alfinito et al., 2009).

Östradiol hat einen gefäßerweiternden Effekt und entsprechend ist die östrogenabhängige Hautdurchblutung intensiver in der Ovulationsphase des menstruellen Zyklus, in dem die Östrogenwerte die höchste Konzentration erreichen. Da Östrogene die temperatursensitiven peripheren TRP-Kanäle der Haut modulieren, liesse sich auch ein anderes Modell der Entstehung von Hitzewallungen postulieren. Einmal vorausgesetzt, dass Östradiol die Empfindlichkeit der peripheren wärmesensitiven TRP-Kanäle erhöht, würde ein Absinken des Östrogens dazu führen, dass ansteigende Temperaturen erst mit einer zeitlichen Verzögerung zu einem Öffnen der arteriovenösen Anastomosen führen. Die komfortable Phase der Thermoregulation würde auf diese Weise verkürzt, und im Hypothalamus käme es zu einem relativ abrupten und „unerwarteten“ Anstieg der Temperatur, womöglich mit der Folge einer plötzlichen, sympathisch-cholinerg vermittelten Vasodilatation, in Kombination mit Schweissausbrüchen.

Klinische Aspekte des klimakterischen Syndroms

Östrogene beeinflussen sowohl Gefäßregulation als auch Schmerzempfinden. Dass Frauen kälteempfindlicher sind als Männer, wird weithin als gesichert angenommen. Aber auch innerhalb eines Zyklus soll sich das Ansprechen auf Kältereize verändern, mit einer stärkeren Vasokonstriktion in der Lutealphase des weiblichen Zyklus (Cankar et al., 2016). Östradiol und Testosteron sollen die Schmerzschwelle erhöhen. Früher ging man davon aus, dass die Schmerzschwelle in der Lutealphase niedriger ist als in der Follikelphase des weiblichen Zyklus. Tatsächlich sind die zyklischen Veränderungen der Schmerzsensibilität aber offenbar deutlich geringer als früher vermutet und in experimentellen Untersuchungen oft kaum nachweisbar (Kowalczyk et al., 2010; Bartley und Rhudy, 2013). Auch die bei Fibromyalgie-Patientinnen erniedrigte Schmerzschwelle ist offenbar unabhängig von der Zyklusphase. Ein wesentlicher hormoneller Einfluß liess sich durch entsprechende Untersuchungen bei prämenopausalen Frauen mit Fibromyalgie nicht feststellen (Okifuji und Turk, 2006).

Führt das Versiegen der Östrogenproduktion in der Perimenopause zu einer Veränderung der Schmerzwahrnehmung? Eine Studie untersuchte Frauen vor und nach der Menopause und fand, dass von 574 Frauen 56 % über Schmerzen klagten. Von diesen Frauen waren 58 % prämenopausal, hatten also noch eine normale Östrogenproduktion, und 52 % postmenopausal. In der Untergruppe der Frauen mit muskuloskelettalen Schmerzen waren 19,5 % prämenopausal und 21,6 % postmenopausal. Insgesamt konnte diese Studie somit keine Zunahme des Schmerzniveaus durch den Östrogenentzug feststellen (Frange et al., 2016).

In einer Teilstudie der größten und berühmt gewordenen Studie zur Hormontherapie, der Women’s Health Initiative (WHI-Studie), wurden 10.739 hysterektomierte Frauen über mehrere Jahre begleitet und untersucht, wie sich eine Östrogentherapie auf Gelenkbeschwerden auswirkt. Zu Beginn der Studie und vor der Randomisierung beklagten 77 % der Frauen Gelenkschmerzen und 40 % Gelenkschwellungen (aus rheumatologischer Sicht scheinen diese Zahlen recht hoch zu sein). Nach einem Jahr Östrogentherapie gaben noch 76,3 % der Frauen in der Verumgruppe Gelenkschmerzen an, wohingegen 79,2 % der Frauen in der Placebogruppe Gelenkschmerzen beklagten. Rechnerisch ergab sich daraus ein signifikanter Effekt der Östrogene auf die Gelenkschmerzen. Die subjektiv empfundenen Gelenkschwellungen allerdings nahmen in der Östrogengruppe zu und waren mit 42,1 % höher als in der Placebogruppe mit 39,7 % (Chlebowski et al., 2013).

Eine weitere Analyse innerhalb der WHI-Studie zeigte, dass eine Hormonherapie mit Östrogenen allein oder in Kombination mit Gestagenen das Risiko, eine rheumatoide Arthritis zu entwickeln, nicht signifikant beeinflusst und die Gelenkschmerzen und Schwellungen bei bereits bestehender rheumatoider Arthritis nicht signifikant verändert (Walitt et al., 2008). Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse können Gelenkbeschwerden oder eine bestehende rheumatische Erkrankung daher kaum als Indikation für eine Hormontherapie gesehen werden.

Wie ist die aktuelle Datenlage zur hormonellen Beeinflussung von Arthrosen? Eine Studie untersuchte 1001 Frauen im Alter zwischen 43 und 97 Jahren. Die Prävalenz von Arthrosen lag bei Frauen, die über mindestens ein Jahr eine Östrogentherapie bekommen haben, bei 34,5 %, und bei Frauen, die nie mit Hormonen behandelt wurden, 30,9 %. Rechnerisch erhöhte sich die Wahrscheinlichkeit, Arthrosen zu entwickeln, signifikant unter der Therapie, sowohl für Coxarthrosen als auch Arthrosen der Hand- und Fingergelenke (Von Mühlen et al., 2002). Mitursächlich für die Entwicklung von Fingerpolyarthrosen könnte dabei der osteoanabole Effekt der Östrogene sein, mit verstärktem Osteophytenwachstum an den Gelenken. Siehe hierzu auch der Aufsatz zur Pathogenese der Heberden-Bouchard-Fingerpolyarthrose.

In einer weiteren Teilstudie der WHI-Studie wurde gezeigt, dass eine Östrogentherapie die Wahrscheinlichkeit von Hüftgelenkersatzoperationen mit grenzwertiger Signifikanz reduziert (Cirillo et al., 2006). Auch dieser diskrete protektive Effekt könnte, wenn er sich reproduzieren liesse, mit der knochenaufbauenden Östrogenwirkung erklärt werden. Da auch der subchondrale Knochen der grossen Gelenke durch Östrogene stimulierbar ist, ist es möglich, dass Hüftgelenksarthrosen bei manchen Frauen unter Hormongabe weniger schnell voranschreiten.

Aromatasehemmer wie Anastrozol oder Letrozol hemmen die Umwandlung von Androgenen zu Östrogenen und verbessern die Prognose von Patientinnen mit Brustkrebs. Bis zu 50 % der behandelten Patientinnen erleiden jedoch Gelenkschmerzen, die so intensiv sein können, dass die Therapie mit diesen Medikamenten beendet werden muß. Die oft mit einer ausgeprägten Morgensteifigkeit einhergehenden Arthralgien entwickeln sich ca. 2 Monate nach Beginn der Therapie und lassen nach ca. 6 Monaten langsam wieder nach. 18 Monate nach Therapiebeginn berichten ca 75 % eine deutliche Abnahme der Arthralgien (Younus und Kligman, 2010).

Die Ursache der Gelenkbeschwerden unter Aromatasehemmern ist nicht bekannt. Da die Medikamente den Östradiolspiegel im Serum und die Gewebekonzentration von Östrogenen stark erniedrigen und auch Hitzewallungen auslösen, ging man bisher davon aus, dass die Symptome durch den Östrogenmangel entstehen. Allerdings kann ein Wechsel von einem Aromatasehemmer zu einem anderen, z.B. von Anastrozol zu Letrozol, trotz unveränderter Östrogensuppression bei vielen Patientinnen eine Verbesserung bewirken.In einer Arbeit wurde gezeigt, dass Aromatasehemmer durch Aktivierung von peripheren Schmerzrezeptoren eine akute Überempfindlichkeit gegenüber mechanischen und chemischen Reizen auslösen, wahrscheinlich unabhängig von der Erniedrigung der Östrogenkonzentration. Auch hier sind offenbar wieder TRP-Kanäle im Spiel, konkret der transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1; Fusi et al., 2014).

Hormontherapie gegen Hitzewallungen?

Vasomotorische Symptome wie Hitzewallungen sind signifikant assoziiert mit Depressionen (Joffe et al., 2002, Karauolonis et al., 2012, Zeleke et al., 2017) und Übergewicht. Dass Übergewicht Hitzewallungen verstärken kann (Thurston und Joffe, 2011; Saccomani et al., 2017) ist insofern bemerkenswert, als übergewichtige Frauen im Schnitt höhere Östrogenspiegel haben (Freeman et al., 2010). Auch durch Zigarettenrauchen werden „hot flushes“ gefördert, was als Hinweis auf die Bedeutung inflammatorischer Vorgänge bei klimakterischen Beschwerden gewertet werden kann. Hitzewallungen sind bei Raucherinnen ausgeprägter, und die vasomotorischen Symptome erstrecken sich über einen längeren Zeitraum als bei Nichtraucherinnen (Jenabi und Poorolajal, 2015; Smith et al., 2015).

Schließlich sind klimakterische Regulationsstörungen auch mit Bluthochdruck assoziiert (Jackson et al., 2016). Das Risiko für eine subklinische Arteriosklerose ist - unabhängig von den Risikofaktoren Rauchen, Bluthochdruck und Übergewicht - erhöht. So zeigen mehrere Studien, dass die Dicke der arteriellen Gefäßwand mit der Intensität von klimakterischen Beschwerden zunimmt (Lambrinoudaki et al., 2012; Thurston et al., 2016). Das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt oder Schlaganfall erhöht sich bei Frauen mit ausgeprägten vasomotorischen Symptomen signifikant (Thurston und Joffe, 2011, Thurston et al., 2016; Muka et al., 2016; Thurston et al., 2017).

Eine Hormontherapie ist zweifelsohne die effektivste Maßnahme zur Linderung von Östrogenentzugssymptomen in der Menopause. Allerdings erhöhen Östrogene, mit oder ohne Gestagenkomponente, das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall oder venöse Thromboembolie zusätzlich (Marjoribanks et al., 2017). Die Patientinnen, die bei sorgfältiger Risikovermeidung am ehesten Östrogenpräparate erhalten dürften, sind schlanke Nichtraucherinnen ohne Bluthochdruck. Allerdings ist diese Gruppe am wenigsten von Hitzewallungen betroffen. Die am stärksten betroffene Gruppe, übergewichtige Patientinnen mit ungesunden Rauchgewohnheiten, dürften bei vorsichtiger Indikationsstellung eigentlich keine Hormonpräparate verschrieben bekommen.

In der Rheumatologie kommt als ein zusätzlicher kardiovaskulärer Risikofaktor noch eine oft bestehende Immobilisierung hinzu. Menschen, die sich nicht mehr gut bewegen können, erleiden häufiger Thrombosen oder andere kardiovaskuläre Komplikationen, und chronisch entzündliche Erkrankungen sind ohnehin schon mit einem erhöhten Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle verbunden. Was also tun mit der 60-jährigen rauchenden Rheumapatientin, mit Übergewicht und Diabetes mellitus Typ 2, die über starke Schweißausbrüche und Hitzewallungen klagt? Vielleicht besser keine Hormontherapie! Eine Nikotinkarenz erfordert zwar Disziplin und kann durchaus mit Entzugssymptomen verbunden sein. Langfristig jedoch wäre diese Maßnahme womöglich sicherer und könnte, wenn die Hürde der Entwöhnung genommen ist, auch zu einer Linderung der klimakterischen Beschwerden beitragen.

Vor Beginn einer Hormontherapie ist auch zu berücksichtigen, dass diese die Intensität und Dauer von klimakterischen Beschwerden auf die Lebenszeit bezogen erhöhen kann (Hunter et al., 2012). Wenn man Frauen Östrogene verschreibt, die schon seit Jahren keine Hitzewallungen mehr haben, z.B. um eine Osteoporose zu behandeln, können diese nach Beendigung der Östrogeneinnahme wieder an vasomotorischen Symptomen leiden (Grady und Sawaya, 2005). Die Frage, ob eine Hormontherapie die Phase der vasomotorischen Symptome abkürzt oder nur in einen späteren Lebensabschnitt verschiebt, wurde bisher nach meiner Kenntnis nicht zum Gegenstand von Studien gemacht. Am ehesten gibt auch hier wieder die WHI-Studie Antworten. Von ca. 16.000 Frauen erlitten ca. 50 % erneut Hitzewallungen und Schweißausbrüche, wenn die Hormontherapie nach durchschnittlich sechs Jahren beendet wurde.

Wie würden sich Frauen entscheiden, wenn ihnen gesagt wird, dass sich die Zeit der lästigen Hitzewallungen durch die Hormontherapie nicht sicher abkürzen lässt, sondern womöglich nur für den Zeitraum der Therapie in die Zukunft verschiebt? Nicht ganz unplausibel erscheint der Gedanke, dass die Symptome des Östrogenentzugs mit 55 Jahren noch besser verkraftet werden können als mit 65 Jahren. Prinzipiell erscheint es daher ratsam, die Transition nicht mit Phasen einer Östrogenmedikation zu unterbrechen und die Gewöhnungsphase an den neuen Lebensabschnitt nicht künstlich zu verlängern.

Alternativen zur Hormontherapie

Eine erhöhte Sympathikusaktivität soll eine wichtige Rolle in der Pathogenese des klimakterischen Syndroms spielen. Hemmstoffe des sympathischen Nervensystems wie Clonidin oder Moxonidin wurden als effektive Inhibitoren von Hitzewallungen beschrieben (Kujala et al., 2014). Bei Koinzidenz von Hitzewallungen mit Bluthochdruck kann also überlegt werden, ob ein zentraler Sympathikushemmer wie Moxonidin zum Einsatz kommen soll.

Der Darm und die intestinale Mikrobiota werden intensiv durch Östrogene beeinflusst. Im Tierversuch führt eine Ovarektomie zu einer Veränderung der Darmbakterien und zu einer verminderten Bildung von kurzkettigen Fettsäuren (Cox-York et al., 2015). Diese aus unverdaulichen Pflanzenfasern gebildeten Moleküle wirken entzündungshemmend, auch auf die Gliazellen im Hypothalamus (Reisenauer et al., 2011). Da eine verstärkte Neuroinflammation an der zentralen Sympathikusaktivierung bei klimakterischen Beschwerden beteiligt sein kann, ausgelöst durch den Wegfall des neuroprotektiv wirkenden Östrogens (Benedusi et al., 2012), sind diätetische Maßnahmen (fettarme, ballaststoffreiche Diät) zur Verstärkung von antiinflammatorischen Prozessen möglicherweise effektiv.

Unterstützt wird diese Einschätzung durch eine Studie im Rahmen der WHI, die zeigte, dass nicht nur eine Gewichtsabnahme zu einem Rückgang von vasomotorischen Syptomen beitragen kann, sondern dass dieser Effekt durch eine gesunde ballastoffreiche Diät, die fettarm ist und viele pflanzliche Bestandteile enthält, verstärkt werden kann (Kroenke et al., 2012). Streß und Angst sind wichtige Risikofaktoren für Intensität und Dauer von vasomotorischen Symptomen. Der Abbau von Ängsten und die Streßreduktion sollten daher ebenso eine zentrale Stellung im therapeutischen Arsenal erhalten (Freeman et al., 2014).

(Auszug aus dem Buch “Immunendokrinologie - Kommunizierende Systeme in der Inneren Medizin”; Autor: Volker Nehls, edition winterwork, erschienen Dez. 2017)

Literatur:

Alfinito PD et al., Estradiol increases catecholamine levels in the hypothalamus of ovariectomized rats during the dark-phase. Eur J Pharmacol. 2009 Aug 15;616(1-3):334-9.

Bartley EJ, Rhudy JL. Comparing pain sensitivity and the nociceptive flexion reflex threshold across the mid-follicular and late-luteal menstrual phases in healthy women. Clin J Pain. 2013 Feb;29(2):154-61.

Benedusi V et al., Ovariectomy shortens the life span of female mice. Oncotarget. 2015 May 10;6(13):10801-11.

Benedusi V et al., A lack of ovarian function increases neuroinflammation in aged mice. Endocrinology. 2012 Jun;153(6):2777-88.

Brito HO et al., Female Sex Hormones Influence the Febrile Response Induced by Lipopolysaccharide, Cytokines and Prostaglandins but not by Interleukin-1β in Rats. J Neuroendocrinol. 2016 Oct;28(10).

Buijs FN et al., Suprachiasmatic Nucleus Interaction with the Arcuate Nucleus; Essential for Organizing Physiological Rhythms. eNeuro. 2017 Mar 24;4(2). pii: ENEURO.0028-17.2017.

Cankar K et al., Cutaneous microvascular response during local cold exposure - the effect of female sex hormones and cold perception. Microvasc Res. 2016 Nov;108:34-40.

Carette S et al., Postmenopausal hormones and the incidence of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1989 Jul;16(7):911-3.

Chen BL et al., Blocking TNF-α with infliximab alleviates ovariectomy induced mechanical and thermal hyperalgesia in rats. Neurol Sci. 2012 Jun;33(3):527-33.

Chlebowski RT et al., Estrogen alone and joint symptoms in the Women's Health Initiative randomized trial. Menopause. 2013 Jun;20(6):600-8.

Cirillo DJ et al., Effect of hormone therapy on risk of hip and knee joint replacement in the Women's Health Initiative. Arthritis Rheum. 2006 Oct;54(10):3194-204.

Cox-York KA et al., Ovariectomy results in differential shifts in gut microbiota in low versus high aerobic capacity rats. Physiol Rep. 2015 Aug;3(8).

Frange C et al., Musculoskeletal pain and the reproductive life stage in women: is there a relationship? Climacteric. 2016 Jun;19(3):279-84.

Freedman RR. Menopausal hot flashes: mechanisms, endocrinology, treatment. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Jul; 142:115-20.

Freeman EW et al., Obesity and reproductive hormone levels in the transition to menopause. Menopause. 2010 Jul;17(4):718-26.

Freeman EW et al., Risk of long-term hot flashes after natural menopause: evidence from the Penn Ovarian Aging Study cohort. Menopause. 2014 Sep;21(9):924-32.

Fusi C et al., Steroidal and non-steroidal third-generation aromatase inhibitors induce pain-like symptoms via TRPA1. Nat Commun. 2014 Dec 8; 5:5736.

Gold EB et al., Dietary factors and vasomotor symptoms in breast cancer survivors: the WHEL Study. Menopause. 2006 May-Jun;13(3):423-33.

Gordon JL et al., Cardiovascular, hemodynamic, neuroendocrine, and inflammatory markers in women with and without vasomotor symptoms. Menopause. 2016 Nov;23(11):1189-1198.

Grady D, Sawaya GF. Discontinuation of postmenopausal hormone therapy. Am J Med. 2005 Dec 19;118 Suppl 12B:163-5.

Guzmán-Ruiz MA et al., Role of the Suprachiasmatic and Arcuate Nuclei in Diurnal Temperature Regulation in the Rat. J Neurosci. 2015 Nov 18;35(46):15419-29.

Hassouna A et al., The role of sex hormones in induced-systemic inflammation in female albino rats. Acta Physiol Hung. 2014 Mar;101(1):112-27.

Hunter MS et al., Prevalence, frequency and problem rating of hot flushes persist in older postmenopausal women: impact of age, body mass index, hysterectomy, hormone therapy use, lifestyle and mood in a cross-sectional cohort study of 10,418 British women aged 54-65. BJOG. 2012 Jan;119(1):40-50.

Iwasa T et al., Changes in central and peripheral inflammatory responses to lipopolysaccharide in ovariectomized female rats. Cytokine. 2014 Jan;65(1):65-73.

Jackson EA et al., Hot Flash Frequency and Blood Pressure: Data from the Study of Women's Health Across the Nation. J Womens Health (Larchmt). 2016 Dec;25(12):1204-1209.

Jenabi E, Poorolajal J. The association between hot flushes and smoking in midlife women: a meta-analysis. Climacteric. 2015;18(6):797-801.

Joffe H et al., Vasomotor symptoms are associated with depression in perimenopausal women seeking primary care. Menopause. 2002 Nov-Dec;9(6):392-8.

Karaoulanis SE et al., The role of cytokines and hot flashes in perimenopausal depression. Ann Gen Psychiatry. 2012 Apr 10;11:9.

Kowalczyk WJ et al., Sex differences and hormonal influences on response to mechanical pressure pain in humans. J Pain. 2010 Apr;11(4):330-42.

Kroenke CH et al., Effects of a dietary intervention and weight change on vasomotor symptoms in the Women's Health Initiative. Menopause. 2012 Sep;19(9):980-8.

Kujala SM et al., Effects of sympatholytic therapy on postmenopausal symptoms in hypertensive postmenopausal women. Climacteric. 2014 Aug;17(4):356-62.

Lambrinoudaki I, Menopausal symptoms are associated with subclinical atherosclerosis in healthy recently postmenopausal women. Climacteric. 2012 Aug;15(4):350-7.

Llewellyn T et al., Median preoptic nucleus and subfornical organ drive renal sympathetic nerve activity via a glutamatergic mechanism within the paraventricular nucleus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012 Feb 15;302(4):R424-32.

Marjoribanks J et al., Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jan 17;1:CD004143.

Marwaha L et al., TRP channels: potential drug target for neuropathic pain. Inflammopharmacology. 2016 Dec;24(6):305-317.

Mittelman-Smith MA et al., Neurokinin 3 Receptor-Expressing Neurons in the Median Preoptic Nucleus Modulate Heat-Dissipation Effectors in the Female Rat. Endocrinology. 2015 Jul;156(7):2552-62. doi: 10.1210/en.2014-1974.

Muka T et al., Association of Vasomotor and Other Menopausal Symptoms with Risk of Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016 Jun 17;11(6): e0157417.

Okifuji A, Turk DC. Sex hormones and pain in regularly menstruating women with fibromyalgia syndrome. J Pain. 2006 Nov;7(11):851-9.

Pachman DR et al., Management of menopause-associated vasomotor symptoms: Current treatment options, challenges and future directions. Int J Womens Health. 2010 Aug 9; 2:123-35.

Pikwer M et al., Early menopause is an independent predictor of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2012 Mar;71(3):378-81.

Pöyhönen-Alho MK et al., Central sympatholytic therapy has anti-inflammatory properties in hypertensive postmenopausal women. J Hypertens. 2008 Dec;26(12):2445-9.

Rance NE et al., Modulation of body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDy (kisspeptin, neurokinin B and dynorphin) neurons: a novel hypothesis on the mechanism of hot flushes. Front Neuroendocrinol. 2013 Aug;34(3):211-27.

Reisenauer CJ et al., Acetate supplementation attenuates lipopolysaccharide-induced neuroinflammation. J Neurochem. 2011 Apr;117(2):264-74.

Robarge JD et al., Aromatase inhibitors augment nociceptive behaviors in rats and enhance the excitability of sensory neurons. Exp Neurol. 2016 Jul; 281:53-65.

Rodrigues MFC et al., Effects of resistance training and estrogen replacement on adipose tissue inflammation in ovariectomized rats. Appl Physiol Nutr Metab. 2017 Jun;42(6):605-612.

Saccomani S et al., Does obesity increase the risk of hot flashes among midlife women? A population-based study. Menopause. 2017 May 29.

Shibasaki M, Crandall CG. Mechanisms and controllers of eccrine sweating in humans. Front Biosci (Schol Ed). 2010 Jan 1;2: 685-96. Review.

Shivers KY et al., Estrogen alters baseline and inflammatory-induced cytokine levels independent from hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity. Cytokine. 2015 Apr;72(2):121-9.

Skowronska A et al., Modulatory effects of steroid hormones, oxytocin, arachidonic acid, forskolin and cyclic AMP on the expression of aquaporin 1 and aquaporin 5 in the porcine uterus during placentation. J Physiol Pharmacol. 2016 Apr;67(2):311-9.

Smith RL et al., Does quitting smoking decrease the risk of midlife hot flashes? A longitudinal analysis. Maturitas. 2015 Sep;82(1):123-7.

Sofowora GG et al., Effect of acute transdermal estrogen administration on basal, mental stress and cold pressor-induced sympathetic responses in postmenopausal women. Clin Auton Res. 2005 Jun;15(3):193-9.

Song K et al., The TRPM2 channel is a hypothalamic heat sensor that limits fever and can drive hypothermia. Science. 2016 Sep 23;353(6306):1393-1398.

Thurston RC, Joffe H. Vasomotor symptoms and menopause: findings from the Study of Women's Health across the Nation. Obstet Gynecol Clin North Am. 2011 Sep;38(3):489-501.

Thurston RC et al., Menopausal Hot Flashes and Carotid Intima Media Thickness Among Midlife Women. Stroke. 2016 Dec;47(12):2910-2915.

Thurston RC et al., Menopausal symptoms and cardiovascular disease mortality in the Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Menopause. 2017 Feb;24(2):126-132.

Vasconcelos AR et al., The Role of Steroid Hormones in the Modulation of Neuroinflammation by Dietary Interventions. Front Endocrinol (Lausanne). 2016 Feb 4;7:9.

Vongpatanasin W. Autonomic regulation of blood pressure in menopause. Semin Reprod Med. 2009 Jul;27(4):338-45.

Von Mühlen D et al., Postmenopausal estrogen and increased risk of clinical osteoarthritis at the hip, hand, and knee in older women. J Womens Health Gend Based Med. 2002 Jul-Aug;11(6):511-8.

Walitt B et al., Effects of postmenopausal hormone therapy on rheumatoid arthritis: the women's health initiative randomized controlled trials. Arthritis Rheum. 2008 Mar 15;59(3):302-10.

Walløe L, Arterio-venous anastomoses in the human skin and their role in temperature controlTemperature (Austin) 2016 Jan-Mar; 3(1): 92–103.

Warren MP et al., Menopause and Hormone Replacement. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, Feingold KR, Grossman A, Hershman JM, Koch C, Korbonits M, McLachlan R, New M, Purnell J, Rebar R, Singer F, Vinik A, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. 2015 Feb 25.

Yadav R et al., Participation of preoptic area TRPV4 ion channel in regulation of body temperature. J Therm Biol. 2017 May;66: 81-86.

Younus J, Kligman L. Management of aromatase inhibitor-induced arthralgia. Curr Oncol. 2010 Feb;17(1):87-90.

Zeleke BM et al., Vasomotor symptoms are associated with depressive symptoms in community-dwelling older women. Menopause. 2017 Jun 19.

 

triangle 5
immunendokrinologie1

       Das Buch

logo

www.volker-nehls.de