Polymyalgie und Cortison

Polymyalgia rheumatica, RS3PE-Syndrom und Arteriitis temporalis

Wie lässt sich Cortison sparen ?

Volker Nehls

Die Erkrankung entwickelt sich oft sehr rasch, manchmal über Nacht. Die Betroffenen verspüren einen drückenden und muskelkaterähnlichen, sehr intensiven Schmerz in der Muskulatur des Schulter- und Beckengürtels. Die Schmerzen bei der Polymyalgia rheumatica führen zu einer erheblichen Einschränkung der Beweglichkeit. Das Heben der Arme über die Horizontalebene ist oft nur mit großer Willensanstrengung, das Gehen schmerzbedingt nur kleinschrittig und langsam möglich. Die Patienten sind appetitlos, verlieren an Gewicht und können Symptome einer Depression zeigen.

In Laboruntersuchungen findet sich ein Anstieg der Entzündungswerte (Blutsenkungsgeschwindigkeit, C-reaktives Protein) und häufig eine entzündungsbedingte Blutarmut (Anämie). Das entzündliche “Muskelrheuma”, die Polymyalgia rheumatica, wird heute als Gefäßentzündung aufgefasst, da sich bei vielen Patienten mit besonderen Untersuchungsverfahren beginnende Entzündungen der großen und mittelgrossen Arterien nachweisen lassen (Weyand et al., 1995; Ma-Krupa et al., 2004). Es existieren fliessende Übergänge zur Riesenzellarteriitis wie der Arteriitis temporalis, die durch entzündlich-bedingte Gefäßverschlüsse zur Erblindung und zu Gewebsnekrosen führen kann (Goicochea et al., 2007; Ciantar und Adlam, 2008), und zu dem sogenannten RS3PE-Syndrom (remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema). Das RS3PE-Syndrom ist klinisch charakterisiert durch das plötzliche Auftreten von schmerzhaften ödematösen Schwellungen der Hände und Füße. Ungefähr 10 % der Patienten mit Polymyalgie entwickeln eine Arteriitis temporalis (Horton-Erkrankung), und Patienten mit histologisch gesicherter Arteriitis temporalis leiden zu ca. 50 % an Polymyalgie-ähnlichen Schmerzen der Schulternackenmuskulatur. 

Die Ausbildung von systemischen Symptomen (Fieber, Muskelschmerz, Anämie, Gewichtsverlust, Gelenkschwellungen) geht überraschenderweise nicht mit einer Erhöhung, sondern Erniedrigung des Risikos einher, ischämische Komplikationen zu entwickeln (Nesher et al., 2004). Besonders gefährdet, ischämische Komplikationen zu erleiden, sind ältere Patienten ohne sehr hohe Entzündungsaktivität und ohne systemische Symptome mit vorbestehender Arteriosklerose und Bluthochdruck (Gonzalez-Gay et al., 2004; Loddenkemper et al., 2007). Patienten mit Gefäßverschlüssen infolge einer Riesenzellarteriitis hatten signifikant niedrigere IL-6 Spiegel als Patienten ohne Gefäßverschlüsse (Hernandez-Rodriguez et al., 2003). Zugleich fand sich bei den Patienten mit niedrigen IL-6 Spiegeln eine geringer ausgeprägte systemische Entzündung. Weitere Untersuchungen zeigten, dass IL-6 offenbar die Gefäßneubildung (Angiogenese) stimuliert (Hernandez-Rodriguez et al., 2003). IL-6 ist daher möglicherweise in der Lage, ischämische Gefäßverschlüsse durch Stimulation der Angiogenese und Ausbildung von Kollateralgefäßen zu verhindern.

Eine gesteigerte Entzündungsreaktion gehört zu den Diagnosekriterien bei der Polymyalgia rheumatica. Eine normale BSG fand sich in einer Untersuchung bei immerhin 6 % der Patienten vor Beginn der Cortisontherapie (Cantini et al., 2000). Nur ca. 1 % der Patienten mit histologisch gesicherter Riesenzellarteriitis hatten jedoch sowohl ein normales CRP als auch eine normale BSG (Parikh et al., 2006; Myklebust und Gran, 1996). Zur Erhöhung der Diagnosesicherheit empfiehlt es sich daher, wenn der klinische Verdacht auf eine Riesenzellarteriitis besteht, immer beide Entzündungsparameter zu bestimmen. Histopathologische Veränderungen bei der Polymyalgie sind leichtgradig, vielgestaltig und unspezifisch (Kojima et al., 1991). Eine Muskelbiopsie ist daher bei der typischen Polymyalgia rheumatica nicht indiziert.

Unter bereits etablierter Cortisonbehandlung ist es schwer zu beurteilen, ob die Vaskulitis zum Stillstand gekommen ist oder nicht. Untersuchungen zeigten, dass noch lange Zeit nach Beginn der Cortisontherapie histopathologisch floride Gefäßentzündungen nachgewiesen werden können, und dass die Cortisontherapie das histopathologische Ergebnis in den ersten Wochen und Monaten kaum verändert(Achkar et al., 1994; Veyssier-Belot C et al., 2007). BSG und CRP besitzen daher unter laufender Corticoidtherapie keine ausreichende Aussagekraft, um auf eine Remission der Erkrankung schliessen zu können. Bei der Takayasu-Arteriitis, einer deutlich selteneren Gefäßentzündung, die pathogenetisch eng mit der Riesenzellarteriitis/Polymyalgia rheumatica verwandt zu sein scheint (Inder et al., 2000), findet sich histopathologisch eine aktive Gefäßwandentzündung bei 40 % der Patienten, die sich klinisch unter Cortison in Remission befinden (Salvarani et al., 2003) ! Die Zahlen bei der Riesenzellarteriitis dürften nicht wesentlich von diesen Angaben abweichen.

IL-6 soll eine schleichende Aktivität der Gefäßentzündung und einen drohenden Schub der Erkrankung unter Cortisontherapie sensitiver anzeigen als BSG oder CRP (Weyand et al., 2000; Salvarani et al., 2003; Caplanne et al., 1996; Bioardi et al., 2006). Möglicherweise entwickelt sich die hochauflösende Kernspintomographie in den nächsten Jahren zu einer zusätzlichen Option, um die Aktivität der Vaskulitis bei bereits behandelten Patienten präziser zu erfassen (Bley et al., 2005). In der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zeigen ca. ein Drittel der Polymyalgie-Patienten eine Anreicherung der Fluorodeoxyglukose (FDG) in den großen Gefäßen, insbesondere den Subclavia-Arterien. Patienten mit Polymyalgie-Symptomatik zeigen häufiger Anreicherungen in den Schultergelenken (Synovitis) als Arteriitis-Patienten ohne Polymyalgie. Bei histologisch gesicherter Riesenzellarteriitis findet man bei > 80 % Signale in den großen Gefäßen. Diese Patienten haben jedoch kein höheres Risiko, einen Rückfall der Erkrankung zu erleiden, als Patienten ohne vaskuläres Anreicherungsmuster in der PET (Blockmans et al., 2007). Interessanterweise und in Bestätigung oben erwähnter Studien (Cid et al., 1998; Gonzalez-Gay et al., 2004; Gonzalez-Gay et al., 2005) haben Patienten mit einer vaskulitischen PET-Anreicherung signifikant niedrigere CRP und BSG-Werte als Patienten ohne vaskulitisches Muster (Blockmans et al., 2007).

Im Gegensatz zu anderen Zytokinen besitzt Interleukin-10 eine potente entzündungshemmende Wirkung (Eming et al., 2007). IL-10 blockiert die proinflammatorischen Effekte vieler Zelltypen inclusive Lymphozyten, Makrophagen und dendritischer Zellen. Als Th2-Zytokin hemmt IL-10 die Bildung von Interferon-gamma und somit die Th1-Reaktion, die bei der Polymyalgia rheumatica vorherrscht. IL-10 wird verstärkt sezerniert in Phasen körperlicher Aktivität; hohe IL-10 Spiegel korrelieren mit einer besseren Prognose bei der Polymyalgia rheumatica (Straub et al., 1999; Rueda et al., 2007).

Cortison: zunächst ein Segen, dann ein Problem

Das prompte Ansprechen auf Cortison ist für den Betroffenen eine große Erleichterung, für den Arzt eine Bestätigung seiner Diagnose. Die weitere therapeutische Strategie besteht darin, die Entzündungswerte und Symptome der Arteriitis zu unterdrücken und das Cortison in Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität langsam zu reduzieren. Eine zu rasche Reduktion des Cortisons erhöht das Risiko eines entzündlichen Schubes (Kremers et al., 2005). Eine Behandlungszeit von mindestens einem Jahr sollte daher für die meisten Fälle bereits bei Erkrankungsbeginn veranschlagt werden. Mit einem erneuten Krankheitsschub der Polymyalgie ist bei ca. 50 % der Patienten innerhalb von 3 Jahren zu rechnen, ca. 25 % erleiden zwei Rückfälle (Salvarani et al., 2005). Die meisten Rückfälle ereignen sich innerhalb des ersten Behandlungsjahres, wenn die Prednisolondosis unter 7,5 mg reduziert wird. Die mittlere Behandlungszeit mit Prednisolon beträgt ca. 30 Monate, und viele Patienten erleiden in dieser Zeit Cortison-induzierte Nebenwirkungen (Frakturen, Diabetes mellitus u.a.).

Polymyalgie-Patienten haben einen relativen, d.h. auf die Entzündungsreaktion bezogen zu niedrigen Cortisolspiegel (Cutolo et al., 2002). Der Defekt scheint die Nebenniere zu betreffen, die bei der Polymyalgie nicht ausreichend durch ACTH stimulierbar ist (Demir et al., 2006). Ob dieser relative Cortisolmangel zu der Krankheitsentstehung beiträgt, wird kontrovers diskutiert. IL-6 stimuliert die Hypophysen-Nebennierenachse und führt so zu einer Erhöhung des Cortisols. Die verstärkte IL-6-Sekretion bei der Polymyalgie kann daher auch als Kompensationsversuch des Organismus verstanden werden, den Cortisolmangel auszugleichen.

Interessant sind Parallelen zwischen Polymyalgia rheumatica und Cortisonentzugssyndrom (Bhattacharyya et al., 2005; Papanicololaou et al., 1996). Wenn dem Körper Cortison fehlt, z.B. bei der Nebennierenrindeninsuffizienz (z.B. Addison-Krankheit, Hypopohyseninsuffizienz), entwickeln sich Symptome, die denen einer Polymyalgie in vielerlei Hinsicht ähneln. Cortisonmangel-Patienten leiden an Myalgien, Schwäche und Gewichtsverlust und sprechen naturgemäß hervorragend auf eine Cortisonsubstitution an. Ein rascher und ausgeprägter Cortisonentzug, z.B. bei Patienten nach erfolgreicher Operation eines Glukokortikoid-produzierenden Tumors (Cushing-Syndrom) führt zu einem signifikanten Anstieg von IL-6 und anderen inflammatorischen Zytokinen (Papanicololaou et al., 1996). Auch die Entwicklung einer typischen Polymyalgie nach Sanierung eines endogenen Cushing-Syndroms wurde beschrieben (Muzulu und Howlett, 1998). Wird dem Körper das fehlende Cortison wieder zugeführt, sinkt das IL-6 und die Symptome des Cortisonentzugs bilden sich zurück. Körpereigenes Cortison hemmt somit tonisch die Sekretion von inflammatorischen Zytokinen (Papanicololaou et al., 1996). Entsprechend kann eine verminderte Glukokortikoidsynthese, wie sie für rheumatische Erkrankungen wie Polymyalgia rheumatica und rheumatoide Arthritis beschrieben wurde, zu einer Verstärkung der Entzündungsaktivität beitragen.

Die erhebliche cortisonbedingte Morbidität in der Behandlung der Polymyalgia rheumatica führt zu zwei wichtigen Fragen:         

1. wie läßt sich Cortison einsparen ?                                    2. wie kann man Cortison-Nebenwirkungen vorbeugen ?

 

Wie lässt sich Cortison einsparen ?

Die Nebenwirkungen hängen von der Dauer und der Dosierung der Cortisontherapie ab. Entsprechend lassen sie sich reduzieren, wenn die niedrigste noch effektive Cortisondosis eingesetzt wird. Die Dosierungsempfehlungen (Prednisolon) für die Polymyalgia rheumatica gehen weit auseinander und schwanken zwischen 10 mg (Behn et al., 1983) und 80 mg täglich zu Beginn der Therapie. Die meisten Autoren stimmen darin überein, dass eine Startdosis von 20 mg Prednisolon für die unkomplizierte Polymyalgie ausreichend ist, wenn im 2 .Monat der Behandlung nicht unter 10 mg reduziert wird. Bei einer Anfangsdosis von nur 10 mg traten gehäuft Krankheitsschübe auf (Kyle und Hazleman, 1989). Bei der unkomplizierten Arteriitis temporalis bzw. Riesenzellarteriitis anderer Lokalisation ohne unmittelbar drohende Komplikationen ist eine Anfangsdosis von 40 mg ausreichend, im 2. Behandlungsmonat sollte die Tagesdosis noch nicht unter 20 mg reduziert werden (Kyle und Hazleman, 1989). Wenn das Cortison als Einmaldosis morgens eingenommen wird, findet sich aufgrund der nicht ausreichenden Wirkdauer des zumeist verwendeten Prednisolons oft eine morgendliche Schmerzsymptomatik am nächsten Tag. Es hat sich daher in der klinischen Praxis eine Aufteilung der Tagesdosis durchgesetzt, mit morgendlicher Einnahme von 2/3 bis 3/4 der Tagesdosis und abendlicher Gabe von 1/3 bis 1/4 der benötigten Menge.

In der Bemessung der eingesetzten Cortisondosis sollte das Risiko von ischämischen Gefäßverschlüssen beachtet werden. Eine reine Arteriitis temporalis hat ein höheres Risiko für Gefäßverschlüsse als eine Polymyalgie und diese wiederum ein höheres Risiko als das RS3PE-Syndrom. Wenn ein Patient also weiche Schwellungen der Hände und eine geringe Polymyalgie-Symptomatik zeigt, kann es daher durchaus vertretbar sein, mit Prednisolon in einer geringen Initialdosis von 10-0-3 mg zu behandeln, wohingegen ein Patient mit Kopfschmerzen, entzündlich verdickten Arterien und ohne Muskelschmerzsymptomatik eine Startdosis von mindestens 30-0-10 mg erhalten sollte. Auch das Rezidivrisiko ist unterschiedlich und beim RS3PE-Syndrom wahrscheinlich geringer als bei der durchschnittlichen Polymyalgie (Cantini et al., 1999). Entsprechend sind unterschiedliche Reduktionsschemata bei den differenten Formen der Riesenzellarteriitis anwendbar.

Es ist sicher, dass eine zu rasche Reduktion des Prednisolons weitere Krankheitsschübe begünstigt. Die Kumulativdosis dieser Patienten mit remittierender Erkrankung ist zum Schluß höher als der Patienten, bei denen durch eine langsamere Reduktion Schübe vermieden werden konnten. Es sollte also nur reduziert werden, wenn die Erkrankung klinisch und laborchemisch in Remission ist (was ohnehin nicht bedeutet, dass auch die Vaskulitis in Remission ist). Auf der anderen Seite ist nicht jeder Muskelschmerz und BSG-Anstieg bei Cortisonreduktion Ausdruck eines erneuten Krankheitsschubes. Nicht selten finden sich bei den in aller Regel älteren Patienten opportunistische Infektionen, die gezielt behandelt werden können. Auch ein “Cortisonentzugssyndrom” muß differentialdiagnostisch erwogen werden. Wenn nach langer Therapie bei Reduktion des Cortisons muskuläre Schmerzen auftreten, genügt häufig eine geringfügige Anhebung der Cortisondosis, eine massive Erhöhung der Dosis wie bei einer floriden Vaskulitis ist meist nicht indiziert.

Ungeklärt ist die Frage, ob sich im Verlauf der Erkrankung eine sekundäre Glukocorticoidresistenz entwickeln kann. Näheres zur Cortisonresistenz und möglichen Therapieoptionen unter “Mechanismen der Glukocorticoidresistenz”.

Methotrexat wurde in mehreren Studien eingesetzt, um Cortison einzusparen. Einige Studien zeigten keinen Effekt (van der Veen et al, 1996; Hoffman et al., 2002; Spiera et al., 2001), andere kamen zu signifikant weniger Rückfällen und einer steroidsparenden Wirkung des Methotrexats (Jover et al., 2001; Caporali et al., 2004). In einer jüngst veröffentlichten Meta-Analyse, die 3 Placebo-kontrollierte Studien zum Einsatz von Methotrexat bei der Riesenzellarteriitis auswertete, schlußfolgerten die Autoren, dass Methotrexat zu einer signifikanten Reduktion der Cortisondosis und der Entzündungsschübe führt (Mahr et al., 2007). Nach dieser Auswertung hat Methotrexat also einen Platz in der Standardtherapie der Riesenzellarteriitis / Polymyalgia rheumatica. Auch Azathioprin kann nach den Ergebnissen einer Studie dazu beitragen, mit weniger Cortison auszukommen (De Silva und Hazleman, 1986). Infliximab hatte keinen steroideinsparenden Effekt und ist möglicherweise sogar nebenwirkungsreich in der Behandlung der Riesenzellarteriitis (Hoffmann et a., 2007). Zu anderen TNF-alpha- Hemmern gibt es keine ausreichenden Erfahrungen. Eine kleine Pilotstudie zeigte einen günstigen und cortisoneinsparenden Effekt von Etanercept (Catanoso et al., 2007); eine andere Fallstudie deutete aber an, dass TNF-alpha-Hemmer wie Etanercept im ungünstigsten Fall sogar Gefäßentzündungen auslösen können (Seton et al., 1994).

Makrolid-Antibiotika wie Clarithromycin, Roxithromycin oder Azithromycin haben einen entzündungshemmenden Effekt unabhängig von der antibakteriellen Wirkung. Makrolide kumulieren in Entzündungszellen wie Granulozyten und Makrophagen (Culic et al., 2002; ) und werden so gezielt zum Ort der Gewebsentzündung transportiert. Die Produktion diverser inflammatorischer Zytokine wie IL-1, IL-6 und TNF-alpha wird durch Makrolid-Antibiotika gehemmt (Culic et al., 2002;Tamaoki et a., 2004; Ianaro et al., 2000; Khan et al., 1999; Murphy et al., 2008) . Bei der experimentellen Arthritis im Tierversuch hemmt Roxithromycin die Migration von Leukozyten in das entzündete Gelenk und die Entzündungsaktivität (Urasaki et al., 2005). Clarithromycin und Azithromycin hemmen die Produktion von inflammatorischen - (IL-6 u.a.) und fördern die Sekretion von anti-inflammatorischen (IL-10) Zytokinen durch dendritische Zellen, die mit bakteriellen Lipopolysacchariden stimuliert werden (Sugiyama et al., 2007; Ishida et al., 2007).

Clarithromycin wurde einer Gruppe von Patienten mit undifferenzierter Kollagenose gegeben und führte zu einer deutlichen klinischen Besserung (Moskowitz et al., 2006). In einer randomisierten und doppelblinden Studie an Patienten mit früher rheumatoider Arthritis wurde der immunmodulatorische Effekt von Makrolid-Antibiotika untersucht. Clarithromycin (500 mg täglich) führte zu einer gegenüber Placebo hochsignifikanten Besserung klinischer Parameter (Ogrendik et al., 2007). Eine frühere und nicht kontrollierte Studie an Patienten mit rheumatoider Arthritis führte zu einem vergleichbar guten Ansprechen (Saviola et al., 2002). Ermutigende Resultate ergaben sich auch in der Behandlung der Enteritis regionalis (M. Crohn) mit Clarithomycin (Inoue et al., 2007). Eine Fallstudie schilderte eine Verminderung des Cortisonbedarfs bei der Takayasu-Arteriitis durch Behandlung mit Clarithromycin (Yamaguchi et al., 2004).

Makrolid-Antibiotika sind daher möglicherweise auch interessant für die Therapie der Polymyalgia rheumatica. Insbesondere bei einem Anstieg der Entzündungsparameter unklarer Genese und nicht auszuschliessender bakterieller Infektion kann im Einzelfall ein Behandlungsversuch mit Clarithromycin, Roxithromycin oder Azithromycin überlegt werden.

Wenn Makrophagen im Entzündungsprozeß aktiviert werden, exprimieren sie vermehrt 1-alpha-Hydroxylase (Gyetko et al. 1993). Dieses Enzym katalysiert die Bildung von Calcitriol aus 25-OH-Vitamin D3. Dieser Vorgang wird durch Cortison gehemmt. Das aktive Calcitriol ist entzündungshemmend. Es inhibiert im Sinne einer negativen Rückkopplung die Bildung inflammatorischer Zytokine und die Differenzierung von dendritischen Zellen aus Monozyten (Matsuzaki et al., 2006; Berer et al., 2000). Calcitriol stimuliert die Bildung des entzündungshemmenden IL-10 und induziert die Apoptose von dendritischen Zellen (van Etten and Mathieu, 2005). Cortison hemmt die Calcitriol-Synthese, und es liegt nahe dass der Entzündungsprozess durch Wegfall der Calcitriol-Hemmung weiter unterhalten wird (Gyetko et al., 1993). Bisher gibt es leider noch keine Studien, die die Wirkung von Calcitriol auf den Remissionserhalt bei der Polymyalgia rheumatica untersucht haben.

 

Wie kann man Cortison-Nebenwirkungen vorbeugen ?

Sowohl chronisch-entzündliche Erkrankungen als auch eine langfristige Cortisontherapie erhöhen das Arteriosklerose-Risiko und somit die Gefahr von vaskulären Komplikationen wie Herzinfarkt und Schlaganfall. Durch Therapie mit den cholesterinsenkenden Statinen (z.B. Simvastatin) lässt sich das Gefäßrisiko reduzieren. Obgleich Statine die Entzündungsreaktion in der Gefäßwand und in entzündeten Gelenken (Yokota et al., 2006) hemmen können, gibt es bisher keine Hinweise dafür, dass sich durch frühzeitigen Einsatz von Statinen Krankheitsrückfälle der Polymyalgie verhindern lassen (Narvaez et al., 2007). Eine niedrigdosierte Therapie mit Acetylsalicylsäure kann thromboembolische Ereignisse verhindern und sollte daher bei allen gefährdeten Patienten, insbesondere bei einer Arteriitis mit drohendem Gefäßverschluß, zum Einsatz kommen.

Das mit der Cortisontherapie verbundene Risiko einer Diabetes-Erkrankung läßt sich durch regelmässige körperliche Aktivität und eine Gewichtskontrolle abmildern, wenngleich nicht ganz beseitigen. Eine Behandlung mit Metformin, wenn indiziert, kann zu einer weiteren Verbesserung metabolischer Parameter führen (Christ-Krain et al., 2008).

Nicht zu unterschätzen ist das Risiko einer Cortison-induzierten Osteoporose. Durch frühzeitigen Einsatz moderner Osteoporose-Medikamente (vor allem Bisphosphonate) lassen sich viele Frakturen verhindern. Auf keinen Fall sollte mit dem Einsatz dieser Medikamente gewartet werden, bis die Knochendichtemessung einen Wert im osteoporotischen Bereich angibt. Wir wissen heute, dass Knochen, vor allem Wirbelkörper, bei der Cortison-Osteoporose bereits brechen können, wenn die Osteodensitometrie noch weitgehend normale Werte anzeigt !

 

online seit 15.06.2008

zuletzt überarbeitet: 17.07.08

 

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