Immunrekonstitutionssyndrome

Der Fluch der Erholung: Immunrekonstitutionssyndrome

Volker Nehls

Entzündungen sind selten willkommen und insbesondere dann nicht zu gebrauchen, wenn man auf der Flucht ist. Entzündungen machen matt und krank, führen zu Gelenkschwellungen, Muskelschwäche und Fieber und gefährden, wenn sie zu unpassender Zeit auftreten, den Fortbestand des Individuums. Deshalb hat die Evolution dafür gesorgt, dass Stresshormone die Entzündungsreaktion hemmen. Werden wir bedroht, ob durch wilde Tiere oder cholerische Chefs, steigt der Blutspiegel des Stresshormons Cortisol.

Cortisol hemmt bevorzugt die zelluläre Th1- Entzündungsreaktion und verschiebt die Balance zwischen zellulärer und humoraler (Th2) Immunreaktion zugunsten der Th2-Reaktion. Bei der Th1-Reaktion können sich entzündliche Knötchen, Granulome, entwickeln, die die Aufgabe haben, Erreger einzugrenzen und unschädlich zu machen. Die Granulome, z.B. bei der Sarkoidose, entstehen durch ein kompliziertes Zusammenwirken verschiedener Zellarten und Botenstoffe (Aguda et al., 2011). Wichtige Akteure sind T-Lymphozyten, Makrophagen und regulatorische T-Zellen.

Makrophagen verarbeiten körperfremde Moleküle, ob bakterieller oder anorganischer Herkunft, und bieten die Molekülfragmente Lymphozyten zur Erkennung an. Diese werden dadurch stimuliert und sezernieren entzündungsfördernde Botenstoffe wie Interleukin-2 oder Interferon-gamma, die im Sinne einer positiven Rückkopplung den inflammatorischen Kreislauf weiter verstärken. Regulatorische T-Zellen (Tregs) hemmen die Th1-Reaktion. Fehlen diese Zellen oder funktionieren sie nicht, so erhöht sich das Risiko einer überschiessenden Entzündungsreaktion.

Granulomatöse Entzündungen werden durch verschiedenartigste Antigene stimuliert und durch Glukocorticoide gehemmt. Die Arbeit auf den Trümmerbergen des World Trade Center ging, vermutlich infolge einer Exposition mit anorganischen Stäuben, mit einer signifikanten Erhöhung des Sarkoidoserisikos einher (Jordan et al., 2011). Das lokale Auftreten von Sarkoidoseherden in tätowierten Hautarealen zeigt ebenfalls die Bedeutung einer Antigenstimulation für das Granulomwachstum. Neben anorganischen Molekülen gilt auch die immunologische Auseinandersetzung mit bakteriellen Antigenen (Propionibakterien, Mycobakterien) als möglicher Auslöser der Sarkoidose.

Glukocorticoide, die im Rahmen der Stressreaktion freigesetzt werden, hemmen die Th-1-Immunreaktion und ermöglichen uns die glückliche Flucht, ungehindert durch Fieberschübe und Fatigue-Syndrom. Doch was passiert, wenn die zelluläre Immunität über längere Zeit gehemmt wird ? Zum einen können sich Erreger (Viren, Bakterien) im Körper ausbreiten - die Antigenlast des Körpers steigt. Zum anderen begünstigt ein prolongiertes Einwirken von Glukocorticoiden die Entwicklung einer Cortisonresistenz (Stark et al., 2001; Bhattacharyya et al., 2005).

Endlich Urlaub

So mancher gestresste Arbeitnehmer muss im Urlaub die Erfahrung machen, dass Erholung ein recht unangenehmer Zustand werden kann. Eine abrupte Regeneration des Immunsystems sorgt womöglich für Entzündungsphänomene, die unser Wohlergehen stören. Während 60 % der Urlauber eine Besserung ihrer gesundheitlichen Befindlichkeit berichten, verschlechtert sich das Wohlbefinden immerhin bei 17 % der Erholungssuchenden (de Bloom et al., 2011). Kann es sein, dass sich das Immunsystem derer, die subjektiv nicht von der Urlaubszeit profitieren, heftiger erholt als zuträglich wäre ?

Vingerhoets prägte 2002 den Krankheitsbegriff “leisure sickness” (Freizeitsyndrom). Mehr als 3% der befragten holländischen Männer und Frauen berichteten über Symptome wie Kopfschmerzen, Gliederschmerzen, Übelkeit und Erkältungsbeschwerden, wenn sie am Wochenende oder im Urlaub Entspannung suchten. Besonders gefährdet sind den Angaben der Autoren zufolge Arbeitnehmer mit hoher beruflicher Verantwortung und Arbeitsbelastung (Vingerhoets et al., 2002).

Die zugegebenermaßen relativ unspezifischen Symptome des “Freizeitsyndroms” zeigen eine bemerkenswerte Ähnlichkeit mit den Symptomen eines Cortisonentzugsyndroms. Auch Patienten, denen nach längerer Behandlungszeit plötzlich das Cortison entzogen wird, klagen über Gliederschmerzen, Schwäche und Übelkeit (Papanicolaou et al., 1996; Bhattacharyya et al., 2005). Leisure sickness wie Cortisonentzug liegt wahrscheinlich eine überschiessende Immunaktivität zugrunde, die zu den sogenannten Immunrekonstitutionssyndromen zu zählen ist. Wenn Cortisolspiegel stressbedingt über längere Zeit erhöht waren und dann im Urlaub sinken, erholt sich zunächst das Immunsystem. Der Urlauber hingegen merkt noch nichts von Erholung, kann aber lernen, dass ein reaktiviertes Immunsystem wenig mit Wellness zu tun hat.

Rauchen und Nichtrauchen

Durch das Rauchen von Zigaretten wird die zelluläre Immunreaktion gehemmt, die humorale Th2-Reaktion relativ gefördert (Hagiwara et al., 2001). Nikotin hemmt über Bindung an einen Subtyp des Acetycholinrezeptors die Proliferation von CD4-Helferzellen, die Th1-Immunreaktion und die Aktivierung des inflammatorischen Transkriptionsfaktors NF-kappa B (Nizri et al., 2009). Th1-Reaktion und NF-kappaB-Aktivierung sind charakteristische Bestandteile der Entzündung bei Sarkoidose. Durch diese molekularen Vorgänge lässt sich heute die lang bekannte inverse Korrelation zwischen Zigarettenrauchen und Sarkoidoserisiko erklären. Raucher haben mehreren epidemiologischen Studien zufolge ein signifikant niedrigeres Risiko, an einer Sarkoidose zu erkranken (Newman et al., 2004, Musselim et al., 2009).

Die seltene Sarkoidoseerkrankung sollte nun allerdings nicht als Grund für eine Fortsetzung des Rauchens herangezogen werden. So unbestritten sinnvoll ein Zigarettenverzicht jedoch auf lange Sicht ist, kurzfristig können Entzugssymptome auftreten, die die Entwöhnung erschweren. Häufig leiden die Patienten an einer Entzündung der Mundschleimhaut, sowie an einem thorakalen Engegefühl und einem produktiven Husten, der über Wochen und manchmal Monate anhalten kann (Cummings et al., 1985; Ussher et al., 2003; Steptoe und Ussher, 2006; Lapperre et al., 2006). Nach Absetzen der gewohnten Zigarette verschiebt sich die Immunreaktion in der Bronchialschleimhaut in Richtung Th1, die CD4-Zellen erholen sich und tragen zu der Entzündungsreaktion bei. Wahrscheinlich sind die beschriebenen Nikotinentzugssymptome daher partiell auch Ausdruck eines Immunrekonstitutionssyndroms.

Durch das Rauchen von Zigaretten entwickeln sich entzündliche Infiltrate in der Wand der kleinen Bronchien und peribronchial (Hogg et al., 2004). Bei aktiven Rauchern wird die zelluläre Reaktion von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen dominiert, während das histologische Bild im fortgeschrittenen Stadium der COPD, die viele Patienten zu einer Nikotinkarenz zwingt, von Zellen des adaptiven Immunsystems geprägt wird. T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Makrophagen und dendritische Zellen organisieren sich bei der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) zu Lymphfollikeln (Brusselle et al., 2009; Hogg et al., 2004). Immunologisch zeigen die lymphozellulären Aggregate bei der COPD viele Gemeinsamkeiten mit den entzündlichen Infiltraten der rheumatoiden Arthritis, und zunehmend geht man heute davon aus, dass der COPD ein Autoimmunmechanismus zugrunde liegt (Hong und Lee, 2010; Agusti et al., 2003; Stefanska et al., 2009; Brusselle et al., 2011).

Wenn langjährige Raucher die Zigaretten weglassen, persistieren die lymphozytäre peribronchialen Infiltrate oft dennoch, und über die Jahre führt die COPD zu einer weiteren Verschlechterung der Lungenfunktion. Der immunologische Charakter der Entzündung ändert sich allerdings und zeigt eine zunehmende Th1-Prägung mit Dominanz von CD4-Lymphozyten. Wenn Mäuse im Tierversuch zum Rauchen gezwungen werden, steigen die Konzentrationen der inflammatorischen Zytokine TNF-alpha, IL-1 und IL-12 an. Nach Beendigung des Rauchens sinken die Konzentrationen für IL-1 und TNF-alpha stärker als für IL-12 (Braber et al., 2010). IL-12 aber ist für die Th1-Polarisierung entscheidend, die Immunreaktion verschiebt sich somit bei zunehmender Th1-Prägung “in Richtung Sarkoidose”.

Immunrekonstitution nach Infektionen mit lymphotropen Viren

In das Bewusstsein der Kliniker kamen die Immunrekonstitutionssyndrome (immune reconstitution inflammatory syndromes: IRIS) eigentlich erst mit der antiviralen Behandlung von HIV-Patienten. Das AIDS-Virus befällt CD4-Helferzellen und dezimiert deren Zahl. Wenn die CD4-Lymphozyten unter Therapie wieder ansteigen, erhöht sich auch die Aktivität von Th1-Immunreaktionen. Die antiretrovirale Therapie ermöglicht es dem Organismus daher, sich nach der Phase der Immunsuppression wieder gegen bereits im Körper befindliche Antigene zur Wehr zu setzen.

 Die Symptomatologie der IRIS ist äußerst variabel und kann nahezu alle Organsysteme betreffen. Fälle von Basedow-Hyperthyreose wurden unter antiretroviraler Therapie ebenso beschrieben wie Fälle von Sarkoidose (French, 2009), Gürtelrose, rheumatoider Arthritis, Lupus erythematodes, paradoxer Verschlechterung einer Tuberkulose oder das Auftreten einer entzündlichen ZNS-Erkrankung (Calabrese et al., 2005). Die Symptome treten meist Wochen bis Monate nach Beginn der antiviralen Therapie auf, und die Erkrankung heilt in aller Regel spontan ab. Selten muß eine Cortisontherapie zum Einsatz kommen, um die entzündlichen Symptome zu unterdrücken.

Vieles spricht dafür, dass neben dem HI-Virus auch andere lymphotrope Viren IRS auslösen können. Humanes Herpesvirus-6 (HHV-6) beispielsweise persistiert in einer latenten Form in fast allen erwachsenen Menschen und findet sich vor allem in CD4-Helferzellen. Die Reaktivierung des Virus in Phasen der Immunsuppression kann zu Mononukleose-ähnlichen Krankheitsbildern führen, einhergehend mit Lymphadenitis, Fieber und Fatigue-Syndrom (Maric et al., 2004). Auch das Medikamenten-induzierte Hypersensitivitätssyndrom wird mit der HHV-6-Reaktivierung in Verbindung gebracht, wenngleich eine kausale Rolle des Virus nicht bewiesen werden konnte (Shiohara et al., 2010).

HHV-6 infizierte T-Lymphozyten verändern sich immunologisch massiv: sie sind weniger durch antigenpräsentierende Zellen stimulierbar, die Sekretion des für die zelluläre Immunreaktion essentiellen IL-12 wird reduziert, und sie bilden deutlich erhöhte Mengen des immunsuppressiv wirkenden Th2-Zytokins IL-10 (Ablashi et al., 1988; Lusso et al., 2006; Otani und Okuno, 2007; Smith et al., 2003; Sullivan und Coscoy, 2008). Insgesamt verschiebt eine HHV-6-Infektion die Immunlage von einer Th1- zu einer Th2-dominierten Immunreaktion.

Gut vorstellbar ist daher, dass es in der Erholungsphase nach einer HHV-6-Reaktivierung zu einer überschiessenden Th1-Immunreaktion kommt. Auch wenn es bisher keine Beweise für eine HHV-6-induzierte Immunrekonstitution gibt, so findet sich eine Reaktivierung des Virus bei verschiedenen lymphoproliferativen Erkrankungen, und auch bei Sarkoidosepatienten wurde eine HHV-6-Reaktivierung beschrieben (Biberfeld et al., 1988; Ablashi et al., 1988).

Immunrekonstitution und Sarkoidose

Der histologische Nachweis von nicht-verkäsenden Granulomen ist keinesfalls beweisend für eine Sarkoidose (Rosen, 2007). Zahlreiche andere Erkrankungen können ähnliche Granulome generieren, darunter die Berylliose, sowie Infektionen und Hypersensitivitätsreaktionen auf Medikamente und inhalative Antigene (Shiohara et al., 2010). Fälle von Sarkoidose wurden mehrfach mit dem Einsatz von TNF-alpha Hemmern in Verbindung gebracht.

Das hervorstechende histologische Merkmal sowohl der Sarkoidose als auch der Immunrekonstitutionssyndrome ist die Th1-vermittelte Granulombildung (Shiohara et al., 2010; Sereti et al., 2010). Da es keine beweisenden, pathognomonischen Befunde für die Diagnose einer Sarkoidose gibt, musste bei der Fahndung nach dieser Erkrankung schon immer das Ausschlußverfahren gewählt werden (Iannuzzi et al., 2007). Und seit wir wissen, dass granulomatöse Entzündungsreaktionen ebenso bei Immunrekonstitutionsvorgängen auftreten können, ist das Ausschlußverfahren nicht leichter geworden.

Erlaubt die (liberale) Definition der Sarkoidose überhaupt eine sichere Unterscheidung von Immunrekonstitutionssyndromen ?  Oder ist die Sarkoidose generell eine Variante einer Immunrekonstitutionserkrankung ? Patienten mit Sarkoidose berichten im Vergleich zu Gesunden häufiger über erhebliche Stressereignisse vor Beginn der Erkrankung (Yamada et al., 2003) und haben im Krankheitsverlauf ein signifikant erhöhtes Stressempfinden (Klonoff und Kleinhenz, 1993; De Vries und Drent, 2004). Kann es sein, dass die Stressphasen mit ausgeprägteren Schwankungen der Cortisolserumspiegel und/oder der Glukocorticoidempfindlichkeit einhergehen, und dass die entzündlichen Schübe der Erkrankung Rekonstitutionsphänomenen entsprechen ? Siehe hierzu auch: Stress, Cortison und Sarkoidose.

Der Krankheitsbegriff “Sarkoidose” wurde vor mehr als 100 Jahren durch den norwegischen Dermatologen Boeck geprägt (Boeck, 1899), in einer Zeit, in der man noch kaum Vorstellungen von der Komplexität des Immunsystems hatte. Entscheidende Entdeckungen, die zum Verständnis der pathophysiologischen Abläufe beitrugen, wurden erst in den vergangenen Jahren gemacht. Aus heutiger Sicht erscheint es naheliegend, dass die Sarkoidose nicht nur eine Ursache hat, sondern dass ganz unterschiedliche Auslöser zur gemeinsamen pathologischen Endstrecke “Sarkoidose” führen können. Kommende Klinikergenerationen werden sich daher vermutlich nicht mehr mit der Diagnose “Sarkoidose” zufrieden geben, sondern eine genaue Benennung der Krankheitsursache erwarten. Eine abrupte Erholung des Immunsystems könnte eine mögliche Ursache sein.

online seit 02.01.2012

Literatur:

Ablashi DV et al., Human B-lymphotropic virus (human herpesvirus-6). J Virol Methods. 1988 Sep;21(1-4):29-48. Review.

Adler HS, Steinbrink K. Tolerogenic dendritic cells in health and disease: friend and foe! Eur J Dermatol. 2007 Nov-Dec;17(6):476-91.

Aguda BD et al., An in silico modeling approach to understanding the dynamics of sarcoidosis. PLoS One. 2011;6(5):e19544.

Agusti A et al., Hypothesis: does COPD have an autoimmune component? Thorax. 2003 Oct;58(10):832-4.

BARRIE HJ, BOGOCH A. The natural history of the sarcoid granuloma. Am J Pathol. 1953 May-Jun;29(3):451-69

Bauer ME et al., The role of stress factors during aging of the immune system. Ann N Y Acad Sci. 2009 Feb;1153:139-52. Review

Bhattacharyya A et al., Steroid withdrawal syndrome after successful treatment of Cushing's syndrome: a reminder. Eur J Endocrinol. 2005 Aug;153(2):207-10.

Bianco A, Spiteri MA. Peripheral anergy and local immune hyperactivation in sarcoidosis: a paradox or birds of a feather. Clin Exp Immunol. 1997 Oct;110(1):1-3. Review.

Biberfeld P et al., Human herpesvirus-6 (HHV-6, HBLV) in sarcoidosis and lymphoproliferative disorders. J Virol Methods. 1988 Sep;21(1-4):49-59

Birring SS et al., Clinical, radiologic, and induced sputum features of chronic obstructive pulmonary disease in nonsmokers: a descriptive study. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Oct 15;166(8):1078-83

Boeck C. Multiple benign sarcoid of the skin. J Cutan Genitourin Dis. 1899;17:43-550

Braber S et al., Inflammatory changes in the airways of mice caused by cigarette smoke exposure are only partially reversed after smoking cessation. Respir Res. 2010 Jul 22;11:99

Brusselle GG et al., New insights into the immunology of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2011 Sep 10;378(9795):1015-26. Review.

Brusselle GG et al., Lymphoid follicles in (very) severe COPD: beneficial or harmful? Eur Respir J. 2009 Jul;34(1):219-30. Review

Calabrese LH et al., Rheumatic complications of human immunodeficiency virus infection in the era of highly active antiretroviral therapy: emergence of a new syndrome of immunereconstitution and changing patterns of disease. Semin Arthritis Rheum. 2005 Dec;35(3):166-74. Review

Cantorna MT. Mechanisms underlying the effect of vitamin D on the immune system. Proc Nutr Soc. 2010 Aug;69(3):286-9

Chambers ES, Hawrylowicz CM. The impact of vitamin D on regulatory T cells. Curr Allergy Asthma Rep. 2011 Feb;11(1):29-36. Review

Chensue SW et al., Immunohistochemical demonstration of interleukin-1 receptor antagonist protein and interleukin-1 in human lymphoid tissue and granulomas.Am J Pathol. 1992 Feb;140(2):269-75

Coe CL, Laudenslager ML. Psychosocial influences on immunity, including effects on immune maturation and senescence. Brain Behav Immun. 2007 Nov;21(8):1000-8.

Cole SW et al.,Social stress desensitizes lymphocytes to regulation by endogenous glucocorticoids: insights from in vivo cell trafficking dynamics in rhesus macaques. Psychosom Med. 2009 Jul;71(6):591-7.

Cozen W et al.,Th1 and Th2 cytokines and IgE levels in identical twins with varying levels of cigarette consumption. J Clin Immunol. 2004 Nov;24(6):617-22.

Cummings KM et al., Reports of smoking withdrawal symptoms over a 21 day period of abstinence. Addict Behav. 1985;10(4):373-81.

Danel T et al., Responses of the steroid circadian system to alcohol in humans: Importance of the time and duration of intake. Chronobiol Int. 2006;23(5):1025-34

de Bloom J et al., How does a vacation from work affect employee health and well-being ? Psychol Health. 2011 Jun 28.

de Brouwer SJ et al., Experimental stress in inflammatory rheumatic diseases: a review of psychophysiological stress responses. Arthritis Res Ther. 2010;12(3):R89. Epub 2010 May 17. Review

Devergne O et al., Production of cytokines in sarcoid lymph nodes: preferential expression of interleukin-1 beta and interferon-gamma genes. Hum Pathol. 1992 Mar;23(3):317-23

De Vries J, Drent M. Relationship between perceived stress and sarcoidosis in a Dutch patient population. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004 Mar;21(1):57-63

Dhasmana DJ et al., Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy : pathogenesis, clinical manifestations and management. Drugs. 2008;68(2):191-208. Review

Dovio A et al., Intense physical exercise increases systemic 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity in healthy adult subjects. Eur J Appl Physiol. 2010 Mar;108(4):681-7.

Elenkov IJ. Glucocorticoids and the Th1/Th2 balance. Ann N Y Acad Sci. 2004 Jun;1024:138-46. Review

Engler H et al., Interleukin-1 receptor type 1-deficient mice fail to develop social stress-associated glucocorticoid resistance in the spleen. Psychoneuroendocrinology. 2008 Jan;33(1):108-17.

Ergang P et al.,Upregulation of 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase 1 in lymphoid organs during inflammation in the rat. J Steroid Biochem Mol Biol. 2011 Aug;126(1-2):19-25.

French MA. HIV/AIDS: immune reconstitution inflammatory syndrome: a reappraisal. Clin Infect Dis. 2009 Jan 1;48(1):101-7. Review.

Goracci A et al., Quality of life, anxiety and depression in sarcoidosis. Gen Hosp Psychiatry. 2008 Sep-Oct;30(5):441-5.

Hagiwara E et al.,Cigarette smoking depletes cells spontaneously secreting Th(1) cytokines in the human airway. Cytokine. 2001 Apr 21;14(2):121-6

Hewison M. Vitamin D and the intracrinology of innate immunity. Mol Cell Endocrinol. 2010 Jun 10;321(2):103-11.

Hogg JC et al.,The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004 Jun 24;350(26):2645-53.

Hong SC, Lee SH. Role of th17 cell and autoimmunity in chronic obstructive pulmonary disease. Immune Netw. 2010 Aug;10(4):109-14

Hudspith BN et al., Lack of immune deficiency in sarcoidosis: compartmentalisation of the immune response. Thorax. 1987 Apr;42(4):250-5

Iannuzzi MC et al., Sarcoidosis. N Engl J Med. 2007 Nov 22;357(21):2153-65. Review.

Inui N et al., Correlation between 25-hydroxyvitamin D3 1 alpha-hydroxylase gene expression in alveolar macrophages and the activity of sarcoidosis. Am J Med. 2001 Jun 15;110(9):687-93

Jordan HT et al., Sarcoidosis diagnosed after September 11, 2001, among adults exposed to the World Trade Center disaster. J Occup Environ Med. 2011

Kaur K et al., Synergistic induction of local glucocorticoid generation by inflammatory cytokines and glucocorticoids: implications for inflammation associated bone loss. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):1185-90.

Khoo AL et al., 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) inhibits proliferation but not the suppressive function of regulatory T cells in the absence of antigen-presenting cells. Immunology. 2011 Dec;134(4):459-68.

Klonoff EA, Kleinhenz ME. Psychological factors in sarcoidosis: the relationship between life stress and pulmonary function. Sarcoidosis. 1993 Sep;10(2):118-24

Lapperre TS et al., Relation between duration of smoking cessation and bronchial inflammation in COPD. Thorax. 2006 Feb;61(2):115-21.

Lusso P. HHV-6 and the immune system: mechanisms of immunomodulation and viral escape. J Clin Virol. 2006 Dec;37 Suppl 1:S4-10. Review.

Maric I et al., Human herpesvirus-6-associated acute lymphadenitis in immunocompetent adults. Mod Pathol. 2004 Nov;17(11):1427-33.

Mathew S et al., The anergic state in sarcoidosis is associated with diminished dendritic cell function. J Immunol. 2008 Jul 1;181(1):746-55.

Mendelson JH et al., Effects of low- and high-nicotine cigarette smoking on mood states and the HPA axis in men. Neuropsychopharmacology. 2005 Sep;30(9):1751-63

Miyara M et al., The immune paradox of sarcoidosis and regulatory T cells. J Exp Med. 2006 Feb 20;203(2):359-70.

Morales-Tirado V et al., 1,25-dihydroxyvitamin D3 (vitamin D3) catalyzes suppressive activity on human natural regulatory T cells, uniquely modulates cell cycle progression, and augments FOXP3. Clin Immunol. 2011 Feb;138(2):212-21.

Morell F et al., Delayed cutaneous hypersensitivity tests and lymphopenia as activity markers in sarcoidosis. Chest. 2002 Apr;121(4):1239-44.

Musellim B et al., Epidemiological features of Turkish patients with sarcoidosis. Respir Med. 2009 Jun;103(6):907-12.

Newman LS et al., A case control etiologic study of sarcoidosis: environmental and occupational risk factors. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Dec 15;170(12):1324-30.

Nizri E et al., Activation of the cholinergic anti-inflammatory system by nicotine attenuates neuroinflammation via suppression of Th1 and Th17 responses. J Immunol. 2009 Nov 15;183(10):6681-8.

Otani N, Okuno T. Human herpesvirus 6 infection of CD4+ T-cell subsets. Microbiol Immunol. 2007;51(10):993-1001

Papanicolaou DA et al., Acute glucocorticoid deficiency is associated with plasma elevations of interleukin-6: does the latter participate in the symptomatology of the steroid withdrawal syndrome and adrenal insufficiency? J Clin Endocrinol Metab. 1996 Jun;81(6):2303-6

Pedersen AW et al., Dendritic cells modified by vitamin D: future immunotherapy for autoimmune diseases. Vitam Horm. 2011;86:63-82. Review

Prezant DJ et al., The incidence, prevalence, and severity of sarcoidosis in New York City firefighters. Chest. 1999 Nov;116(5):1183-93

Prietl B et al., Vitamin D supplementation and regulatory T cells in apparently healthy subjects: vitamin D treatment for autoimmune diseases? Isr Med Assoc J. 2010 Mar;12(3):136-9

Rabin DL et al., Sarcoidosis: social predictors of severity at presentation. Eur Respir J. 2004 Oct;24(4):601-8.

Rosen Y. Pathology of sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med. 2007 Feb;28(1):36-52. Review.

Sakami S et al., Coemergence of insomnia and a shift in the Th1/Th2 balance toward Th2 dominance. Neuroimmunomodulation. 2002-2003;10(6):337-43

Schaefer S et al., Sarcoidosis following Cushing's syndrome: A report of two cases and review of the literature. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010 Mar;118(3):147-50.

Sereti I et al., Biomarkers in immune reconstitution inflammatory syndrome: signals from pathogenesis. Curr Opin HIV AIDS. 2010 Nov;5(6):504-10. Review

Shiohara T et al., Recognition of immune reconstitution syndrome necessary for better management of patients with severe drug eruptions and those under immunosuppressive therapy. Allergol Int. 2010 Dec;59(4):333-43.

Smith A et al., Selective suppression of IL-12 production by human herpesvirus 6. Blood. 2003 Oct 15;102(8):2877-84.

Stark JL et al., Social stress induces glucocorticoid resistance in macrophages. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001 Jun;280(6):R1799-805.

Stefanska AM, Walsh PT. Chronic obstructive pulmonary disease: evidence for an autoimmune component. Cell Mol Immunol. 2009 Apr;6(2):81-6. Review

Steptoe A, Ussher M. Smoking, cortisol and nicotine. Int J Psychophysiol. 2006 Mar;59(3):228-35.

Sullivan BM, Coscoy L. Downregulation of the T-cell receptor complex and impairment of T-cell activation by human herpesvirus 6 u24 protein. J Virol. 2008 Jan;82(2):602-8.

Ussher M et al., Increase in common cold symptoms and mouth ulcers following smoking cessation. Tob Control. 2003 Mar;12(1):86-8.

Vingerhoets AJ et al., Leisure sickness: a pilot study on its prevalence, phenomenology, and background. Psychother Psychosom. 2002 Nov-Dec;71(6):311-7

Visser H et al., Sarcoid arthritis: clinical characteristics, diagnostic aspects, and risk factors. Ann Rheum Dis. 2002 Jun;61(6):499-504

Wolf JM et al., Determinants of the NF-kappaB response to acute psychosocial stress in humans. Brain Behav Immun. 2009 Aug;23(6):742-9.

Yamada Y et al., Influence of stressful life events on the onset of sarcoidosis. Respirology. 2003 Jun;8(2):186-91

Zhang TY et al., The expression of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I by lymphocytes provides a novel means for intracrine regulation of glucocorticoid activities. J Immunol. 2005 Jan 15;174(2):879-89

 

triangle 5
logo

www.volker-nehls.de