Gewichtszunahme

Gewichtszunahme durch Cortison

Volker Nehls

Eine der gefürchtetsten Nebenwirkungen des Cortisons ist die Gewichtszunahme. Viele Patienten spüren, dass sie unter Cortison vermehrt Appetit entwickeln und es ist nicht einfach, das Gewicht unter einer langfristigen Cortisonmedikation konstant zu halten.

Das entscheidende Steuerorgan des Energiehaushaltes ist der Hypothalamus, ein Teil des Zwischenhirns, der über den Hypophysenstiel (Infundibulum) mit der Hirnanhangsdrüse verbunden ist. Kerngebiete des Hypothalamus produzieren appetithemmende (anorexigene) und appetitstimulierende (orexigene) Botenstoffe (Coll et al., 2007). Neuropeptid Y (NPY) und Agouti-related-Peptid (AgrP) sind Orexigene, dabei ist Neuropeptid Y die wirksamste appetitstimulierende Substanz, die wir kennen. AgrP wirkt orexigen u.a. als Antagonist von Melanocortin-Rezeptoren (s.u.). Gehemmt werden NPY und AgrP durch Leptin, ein von Fettzellen freigesetztes Hormon, das das Hungergefühl reduziert.

Leptin stimuliert parallel zur Hemmung von orexigenen Peptiden das anorexigene Peptid alpha-MSH (Melanozyten-stimulierendes Hormon), das aus Proopiomelanocortin (POMC) entsteht. Alpha-MSH bindet an Melanocortin- Rezeptoren und entfaltet so seine appetithemmende Wirkung. Wie wichtig anorexigenes POMC für die Gewichtskontrolle ist, zeigt sich an Mäusen (und Menschen), denen dieses Vorläufermolekül von alpha-MSH und ACTH fehlt. Diese sind trotz erniedrigter Cortisolspiegel stark übergewichtig (Coll et al., 2004) ! Bedingt durch eine unterschiedliche Enzymausstattung produzieren hypothalamische POMC-Neurone überwiegend alpha-, beta- und gamma-MSH, aber kein ACTH, während adrenocorticotrophe Zellen der Adenophypohyse aus POMC überwiegend ACTH und beta-Lipotropin bilden (Coll et al., 2004).

Mittlerweile wurden oral wirksame Melanocortin-Rezeptor-Antagonisten entwickelt, die den Appetit stimulieren und auf diese Weise eine wichtige Rolle in der Behandlung der Tumorkachexie spielen könnten (Weyermann et al., 2009). Obwohl die Hemmung des MC4-Rezeptors zu einer Gewichtszunahme führt, findet sich im Tierversuch eine Blutdrucksenkung. Die Erklärung findet sich in einer Melanocortinrezeptor-abhängigen Sympathikusaktivierung mit Anstieg von Herzfrequenz, Blutdruck und Kalorienverbrauch (da Silva et al., 2008).  Agonisten des MC4-Rezeptors befinden sich ebenfalls in der Erprobung: diese Substanzen könnten sich zu einer wirksamen Therapie des krankhaften Übergewichtes entwickeln (Tian et al., 2008).

Ein wichtiges intrazelluläres Enzym in der Regulation des Appetits ist die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK). AMPK wird ubiquitär exprimiert, u.a. in Adipozyten und Muskelzellen und spielt eine wichtige Rolle im Energiehaushalt. Auch Nervenzellen der appetitregulierenden hypothalamischen Kerngebiete exprimieren AMPK. Aktiviert wird das Enzym durch niedrige Blutzuckerspiegel und gehemmt entsprechend durch erhöhte Glukosekonzentrationen. Die Aktivierung der hypothalamischen AMPK führt zu einer Stimulation der Expression orexigener Peptide (NPY, AgrP). Leptin besitzt einen gewebsspezifischen Effekt auf die AMPK. In der Skelettmuskulatur stimuliert Leptin die AMPK, während die AMPK der hypothalamischen Kerngebiete durch Leptin (wie auch durch Insulin) gehemmt wird (Kola, 2008). Ohne die hypothalamische AMPK verliert Leptin seine hemmende Wirkung auf Appetit und Gewichtsentwicklung.

Glukocorticoide stimulieren die hypothalamische AMPK und somit die Sekretion von Neuropeptid Y (Konno et al., 2008) und fördern so den Appetit und demzufolge die Gewichtszunahme. Metformin hemmt die Cortison-induzierte AMPK-Aktivierung und entfaltet auf diese Weise eine anorexigene Wirkung (Kola, 2008). Metformin könnte daher als Therapeutikum zur Hemmung der Gewichtszunahme unter Cortison in Frage kommen (Christ-Krain et al., 2008).

Eine Beteiligung weiterer appetitregulierender Moleküle in der Entwicklung der Cortison-induzierten Adipositas ist zur Zeit nicht bekannt. Das appetithemmende Leptin findet sich unter Cortison erhöht, und das appetitstimulierende Ghrelin unter Cortison erniedrigt (Otto et al., 2004). POMC wird durch Cortison nur in der Adenophypohyse reduziert, aber nicht in den hypothalamischen Kerngebieten. Eine Cortison-induzierte Reduktion des anorexigenen alpha-MSH und der Melanocortinrezeptor-Signalgebung scheidet daher ebenso als Erklärung für eine gesteigerte Nahrungsaufnahme unter Cortison aus.

Die klinische Erfahrung zeigt, dass Patienten mit vorbestehender Adipositas und Insulinresistenz besonders gefährdet sind, unter Cortison eine weitere Gewichtszunahme zu erleiden. Auch im Tierversuch nehmen Mäuse nach einer fettreichen Kost unter Cortison stärker an Gewicht zu als normal ernährte Tiere (Gounarides et al., 2008). Diätetische und Lebenstil-verändernde Maßnahmen sind daher sehr wichtig, um eine Gewichtszunahme unter Cortison zu vermeiden. Insbesondere sollte der Konsum Fruchtzucker-reicher Getränke und Speisen vermieden werden. Fruchtzucker (Fruktose) erhöht die Nahrungsaufnahme, was u.a. mit einer Hemmung der Expression des anorexigenen Peptids POMC erklärt wird (Chan et al., 2008).

 

Literatur:

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