Eisen und Entzündung

Zur Rolle des Eisens bei rheumatischen Erkrankungen

Volker Nehls

Entzündungen, ob bakterieller oder rheumatischer Art, führen regelhaft zu einem schnellen Absinken des Serumeisens und einer Eisenspeicherung in Makrophagen. Die Abnahme des Serumeisens bei entzündlichen Erkrankungen entspricht einem funktionellen Eisenmangel und ist nicht gleichzusetzen mit einem absoluten Eisenmangel. Eisen ist entzündungsfördernd und katalysiert die Entstehung gewebezerstörender reaktiver Sauerstoffspezies. Die Absenkung des Serumeisens ist somit ein wichtiger Schutzmechanismus, um inflammatorische Organschäden zu vermeiden. Bei Infektionen handelt es sich darüberhinaus um einen sinnvollen Bestandteil der Abwehrstrategie, da auch Bakterien auf Eisen angewiesen sind - die Herbeiführung eines Eisenmangels im Serum führt zu einer Hemmung des Bakterienwachstums (Ganz, 2009).

Eine Eisensubstitution bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde mit Entzündungsschüben in Verbindung gebracht (Übersicht bei Dabbagh et al., 1993). Insbesondere die intravenöse Eisengabe führte zu einer Verstärkung von Gelenkentzündungen 24-48 Stunden nach der Infusion (Winyard et al., 1987, Blake et al., 1985). Neuere intravenöse Eisenpräparate sind aber vermutlich deutlich weniger entzündungsfördernd. Die orale Eisensubstitution über drei Monate an 67 Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigte keinen Anstieg des Entzündungsniveaus (Hansen und Hansen, 1986).

Der Aufsatz befasst sich mit neueren Erkenntnissen zum Eisenstoffwechsel und versucht Antwort auf die Frage zu geben, wann Rheumapatienten eine Eisensubstitution empfohlen werden muß.

Grundlagen

Eisen ist ein lebenswichtiges Spurenelement. Täglich werden ca. 1-2 mg Eisen im Zwölffingerdarm resorbiert. Eisen wird durch Transportproteine in die Darmepithelzelle aufgenommen und verbleibt dort, bis es durch das Exportprotein Ferroportin in die Zirkulation und somit in den Körper gelangt. Dieser Schritt ist eng reguliert und bestimmt die Menge des aufgenommenen Eisens. Wird das Eisen nicht über Ferroportin an den Körper abgegeben, wird es im Rahmen der physiologischen Zellmauserung nach 2-3 Tagen mit der Epithelzelle ausgeschieden.

Die enterale Eisenaufnahme wird gesteuert durch das Hormon Hepcidin, das überwiegend in der Leber und in Makrophagen gebildet wird. Immunologisch interessant ist der kürzlich geführte Nachweis einer Hepcidin-Expression in Lymphozyten (Pinto et al., 2010). Hepcidin ist ein aus 25 Aminosäuren bestehendes Peptid mit antibakteriellen Eigenschaften. Eine wichtige Rolle in der Hepcidin-Expression spielt das Hämochromatose-Gen Hfe, das ein MHC-Klasse I-ähnliches Oberflächenprotein kodiert, welches in einem noch nicht vollständig entschlüsselten Prozess den extrazellulären Eisengehalt “misst” und bei ansteigendem Serumeisen zu einer Hepcidin-Induktion führt. Hepcidin führt zu einem Abbau von Ferroportin und somit zu einem Verbleib des Eisens in der Epithelzelle.

Da nicht nur die Eisenfreisetzung von Darmepithelzellen, sondern auch die von Makrophagen durch Hepcidin gehemmt wird, kommt es bei entzündlichen Prozessen manchmal innerhalb von Stunden zu einem Absinken der Serumeisenkonzentration. Unter dem Einfluss von Hepcidin wird Eisen in Hepatozyten, Enterozyten und Makrophagen retiniert, wohingegen das Fehlen des Hormons zu einer Freisetzung des intrazellulär gespeicherten Eisens in das Blutplasma führt.

Stimuliert wird die Freisetzung von Hepcidin in der Leber durch hohe Eisenkonzentrationen, sowie durch inflammatorische Botenstoffe, insbesondere Interleukin-6. Die Expression von Hepcidin in Makrophagen scheint nicht durch IL-6, dafür aber u.a. durch NF-kappaB und Interferon-gamma stimulierbar zu sein (Sow et al., 2009). Bakterielle Antigene stimulieren die Hepcidin-Produktion von Makrophagen durch Bindung an toll-like Rezeptoren (Takeda et al., 2003).

Erniedrigte Hepcidin-Konzentrationen begründen die pathologisch erhöhte Eisenresorption bei der Hämochromatose, bei eisenspeichernden Anämieformen, bei der Hepatitis C und der Leberzirrhose (Girelli et al., 2009; Nemeth und Ganz, 2009; Iqbal et al., 2009). Erniedrigte Hepcidin-Spiegel mit konsekutiv gesteigerter Eisenresorption finden sich weiterhin bei Eisenmangel, bei Alkoholzufuhr (Whitfield et al., 2001), Anämie und Hypoxie.

Eine milde Eisenüberladung führt in der Regel nicht zu klinischen Symptomen, solange das Eisen proteingebunden und nicht als toxisches freies Serumeisen vorliegt. Nach neueren Untersuchungen sind homozygote Träger des C282Y-Hämochromatose-Gens selbst bei leichter Eisenüberladung in der überwiegenden Mehrheit der Fälle asymptomatisch (Allen et al., 2010). Bei einem Ferritin < 1000 µg/l sollen bislang asymptomatische Homozygote für das C282Y-Gen nur ein geringes Risiko haben, im weiteren Verlauf eine symptomatische Hämochromatose zu entwickeln.

Lactoferrin

Lactoferrin ist ein eisenbindendes Protein und Mitglied der Transferrin-Familie, das in der Milch, Tränenflüssigkeit, Speichel und Schleimhautsekreten vorkommt. Lactoferrin wird auch von aktivierten Granulozyten gebildet und sezerniert. In höherer Konzentration findet sich das Protein in der Vormilch (Colostrum). In der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden erhöhte Lactoferrinspiegel nachgewiesen; das Protein vermittelt durch Reduktion des freien Eisens eine Entzündungshemmung (Guillen et al., 1998).

Bei Autoimmunerkrankungen werden häufiger ANCA mit Bindung an Lactoferrin nachgewiesen (Brimnes et al., 1997), die allerdings in der Regel nicht die Eisenbindung des Proteins hemmen (Audrain et al., 1996). Beim systemischen Lupus erythematodes wurde eine Korrelation von anti-Laktoferrin-Antikörpern mit der Krankheitsaktivität beschrieben (Manolova et al., 2001; Caccavo et al., 2005).

Eine kürzlich erschienene interessante Arbeit entwickelte eine neue Hypothese, wie Stress Entzündungen verstärken kann. Streßhormone (Adrenalin, Noradrenalin) binden an Lactoferrin und Transferrin und verdrängen das gebundene Eisen. Durch erhöhte Bioverfügbarkeit von freiem Eisen können Bakterien schneller wachsen und möglicherweise erhöht sich auch, durch vermehrte Generation von Sauerstoffradikalen, das Entzündungsniveau (Sandrini et al., 2010).

Die Mortalität von Mäusen nach Injektion von Bakterien oder bakteriellen Lipopolysacchariden wird erheblich reduziert durch parenterale Administration von Laktoferrin (Actor et al., 2009). Insbesondere IL-6 wird signifikant durch Lactoferrin gehemmt. Das Protein soll zahlreiche immunmodulatorische Effekte haben (Actor et al., 2009).

Lactoferrin ist das wichtigste eisenbindende Protein in der Milch und auf Schleimhäuten. Die orale Aufnahme von teilweise eisengesättigtem Lactoferrin führt bei der Eisenmangelanämie zu einem Anstieg des Hämoglobins, der teilweise durch einen Abfall von IL-6 vermittelt wird (Paesano et al., 2010). Oral aufgenommenes bovines Lactoferrin übersteht die Magenpassage zu ca. 65 % unversehrt (Troost et al., 2001) und wird von Darmepithelzellen durch Endozytose aufgenommen.

Eisen, Hepcidin und Rheuma

Welche immunologischen Effekte sind bei einer inflammatorisch-bedingten Eisensequestration in Makrophagen und einem Abfall des Serumeisenspiegels zu erwarten ? Einigkeit besteht bei Immunologen und Bakteriologen, dass die Vermehrung von Bakterien und Entzündungsprozesse durch ein reduziertes Eisenangebot gehemmt werden. Da Eisen ein wichtiger Katalysator für die Generation reaktiver Sauerstoffspezies ist, wird das Entzündungsniveau durch eine Reduktion des Serumeisens abgesenkt (Baker und Ghio, 2009).

Nur wenige Daten sind aktuell verfügbar zu den immunologischen Effekten eines erniedrigten Eisenspiegels bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen wie beispielsweise der Polymyalgia rheumatica. Für Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden erhöhte Hepcidin-Spiegel beschrieben, die mit der Krankheitsaktivität korrelierten (Demirag et al., 2009). Da die Polymyalgie mit einer noch ausgeprägteren Erhöhung inflammatorischer Zytokine einhergeht als die rheumatoide Arthritis, ist ein deutlicher Anstieg des Hepcidins zumindest in der Frühphase der Polymyalgia rheumatica anzunehmen.

Erhöhte Hepcidin-Spiegel finden sich auch bei der Castleman-Erkrankung, erklärbar durch besonders hohe IL-6 Spiegel. Eine Therapie mit dem IL-6-Rezeptor Hemmer Tocilizumab führt bei Castleman-Patienten zu einem signifikanten Abfall des Hepcidins (Song et al., 2010).

Bei Patienten mit entzündlich bedingter Anämie und gleichzeitig bestehendem Eisenmangel ist das Hepcidin nicht erhöht, sondern erniedrigt (Theurl et al., 2009; Ferrucci et al., 2010; Cheng et al., 2010). Offenbar sind Anämie, gesteigerte Erythropoese und Eisenmangel dominant und führen zu einem Absinken der Hepcidin-Expression trotz zeitgleich erhöhter Entzündungsparameter.

Hepcidin hemmt die IL-6 und TNF-alpha-Expression in Makrophagen und soll auf diese Weise einen antiinflammatorischen Effekt haben (De Dominico et al., 2010). Hepcidin-knockout Mäuse sind anfälliger für einen Endotoxinschock (Injektion von bakteriellen Lipopolysacchariden) als Wildtyp-Mäuse. Die erhöhte Hepcidin-Expression bei Entzündungen könnte somit einen dualen entzündungshemmenden Effekt entfalten: einerseits durch die Hepcidin-induzierte Reduktion des Eisenspiegels, andererseits durch einen direkten Hepcidin-Effekt auf Makrophagen.

Andere Wissenschaftler betonten jedoch einen weiteren Aspekt des Hepcidins. Hfe-knockout-Mäuse haben ein erniedrigtes Hepcidin und entwickeln, wie Patienten mit Hämochromatose, eine Eisenspeichererkrankung. Aufgrund der erniedrigten Hepcidinspiegel findet sich in Makrophagen, infolge erhöhter Ferroportin-Expression, eine im Vergleich zur Leber relativ erniedrigte intrazelluläre Eisenkonzentration, die nach Ansicht der Autoren zu einer Abschwächung der TNF-alpha und IL-6 Expression nach Endotoxin-Stimulation führt (Wang et al., 2009). Die Eisenspeicherung erfolgt bei der Hämochromatose also überwiegend in der Leber und anderen Organen, aber nicht in Makrophagen. Hfe-knockout Mäuse zeigen daher eine abgeschwächte Entzündungsreaktion nach Infektion mit Samonellen.

Als weiteres interessantes Entzündungsmodell wurde über eine Piroxicam-induzierte chronische Colitis berichtet, die mit einer erhöhten Hepcidin-Expression einhergeht. Eine gezielte Hepcidin-Hemmung führte zu einer signifikanten Abnahme der Colitis, bedingt nach Ansicht der Autoren durch ein erniedrigtes intrazelluläres Eisen in Makrophagen, mit konsekutiver Reduktion von inflammatorischen Zytokinen u.a. durch Hemmung des TLR4-Rezeptor-Signalwegs (Wang et al., 2009).

 

Eisensubstitution bei Rheuma

Ein entzündlich erniedrigtes Serumeisen führt zu einer milden Immunsuppression und Entzündungshemmung und ist somit pathophysiologisch sinnvoll. Die Indikation zu einer Eisensubstitution bei Rheumapatienten ist daher prinzipiell restriktiv zu stellen (Baker und Ghio, 2009). Dennoch gibt es viele Patienten, die zugleich eine Entzündungsanämie und einen manifesten Eisenmangel haben. Insbesondere der symptomatische Eisenmangel, der sich u.a. mit einem Fatigue Syndrom manifestieren kann, sollte einer Eisenersatztherapie zugeführt werden.

Der zuverlässigste Parameter in der Diagnostik des Eisenmangels ist üblicherweise das Speichereisen Ferritin. Bei entzündlichen Erkrankungen finden wir jedoch nicht nur ein erniedrigtes Serumeisen, sondern auch eine inflammatorisch bedingte Erhöhung des Ferritins. Das Ferritin ist daher bei rheumatischen Erkrankungen nur unter Verwendung eines erhöhten Schwellenwertes für die Diagnose eines Eisenmangels zu verwenden.

In einer Arbeit wurde gezeigt, dass ein Ferritin-Schwellenwert von 60 µg/l ein brauchbarer Indikator für einen Eisenmangel bei anämischen Rheumapatienten ist. 83 % der blutarmen Rheumapatienten mit einem Ferritin < 60 µg/l zeigten einen Anstieg des Hämoglobins im Verlauf einer dreimonatigen oralen Eisensubstitution (Hansen und Hansen, 1986). Entzündliche Patienten mit einem Ferritin > 100 µg/l haben dagegen in der Regel keinen Eisenmangel.

Weitere Laborkriterien, die auf einen absoluten Eisenmangel hinweisen sind eine Transferrinsättigung < 20 %, erhöhte lösliche Transferrinrezeptoren (sTFR) oder, bei einem Ferritin zwischen 30 und 100 µg/l, ein sTFR/log Ferritin > 2 (Munoz et al., 2009).

Um Entzündungsschübe zu vermeiden, sollte prinzipiell zunächst der orale Applikationsweg gewählt werden. Bei Unverträglichkeit von oralen Eisenpräparaten sind aber auch moderne intravenöse Eisenpräparate in der Regel gut verträglich. In Zukunft könnte sich bovines Laktoferrin als Alternative entwickeln, das bei besserer Verträglichkeit einen vergleichbaren Therapieeffekt haben soll (Nappi et al., 2009, Maccio et al., 2010). Ob Lactoferrin bei Rheumapatienten auch eine antiinflammatorische Wirkung hat (s.o.), muß durch künftige Untersuchungen geklärt werden.

Online seit 01.11.2010

zuletzt überarbeitet 30.12.2011

 

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