Therapie der Cortisonresistenz

Überlegungen zur Therapie der sekundären Cortisonresistenz

Volker Nehls

Die genetisch bedingte generalisierte Cortisolresistenz ist sehr selten (Lamberts, 2001). Wesentlich häufiger liegt eine erworbene partielle Cortisolresistenz vor, die sich auf die reduzierte entzündungshemmende Eigenschaft der Glukocorticoide bezieht. Die erworbene Glukocorticoidresistenz führt zu erhöhten Spiegeln inflammatorischer Botenstoffe und infolgedessen zu erhöhten Cortisolspiegeln. Bei erhaltener Transaktivierung (Transkription von Genen unter der Kontrolle von Glukocorticoid-responsiblen DNA-Sequenzen) und gleichzeitig gehemmter Transrepression (Hemmung von proinflammatorischen Transkriptionsfaktoren durch direkte Protein-Protein-Interaktion) entwickeln Patienten mit erworbener Cortisolresistenz alle Nebenwirkungen eines Hypercortisolismus (Cushing-Syndrom). Aus immunologischer und endokrinologischer Sicht ist die Cortisonresistenz daher charakterisiert durch ein Versagen der Glukocorticoide in der Entzündungshemmung bei gleichzeitig erhaltener Transaktivierung und infolgedessen Ausbildung eines cushingoiden Habitus.

Die Beeinflussung der Balance zwischen den entzündungsfördernden Transkriptionsfaktoren NF-kappaB und AP-1 einerseits und dem aktivierten Glukocorticoidrezeptor andererseits ist ein wichtiges therapeutisches Ziel. Eine Erhöhung der Cortisondosis führt zwar zu einer Entzündungshemmung, aber auch zu vermehrten Cortison-Nebenwirkungen. Vorrangiges Ziel einer therapeutischen Intervention sollte daher sein, mit cortisonfreien Substanzen eine Reduktion der NF-kappaB und AP-1 Aktivität zu erreichen. Von fast allen entzündungshemmenden Maßnahmen kann erwartet werden, dass diese zu einer Verbesserung der Cortison-Sensitivität und so zu einem erniedrigten Cortison-Bedarf führen.

In der Rheumatologie wird als wichtigste Alternative zu einer Monotherapie mit Corticosteroiden eine langwirksame antirheumatische Therapie mit cortisonfreien immunmodulierenden Substanzen eingesetzt. Medikamente wie Chloroquin, Sulfasalazin, Methotrexat, aber auch Hemmstoffe des Tumornekrosefaktor-alpha führen zu einer Inhibition von entzündungsfördernden Transkriptionsfaktoren wie NF-kappaB (Majumdar und Aggarwal, 2001) und somit zu einer erhöhten Cortisolsensitivität und Verringerung des Cortisonbedarfs. Nicht selten werden Kliniker allerdings mit Patienten konfrontiert, die die klassischen Basistherapeutika nicht vertragen oder die an Krankheiten leiden, bei denen keine langwirksamen Antirheumatika etabliert sind. Welche Therapieoptionen gibt es für diese Patientengruppe ?

Nächstliegende Interventionen

Entzündliche Reize wie das Zigarettenrauchen stimulieren über die Generation von reaktiven Sauerstoffverbindungen den NF-kappaB-Signalweg und inhibieren so den Glukocorticoidrezeptor. Asthma-Patienten, die rauchen, haben signifikant häufiger eine Corticoidresistenz und möglicherweise auch deshalb einen schwereren Krankheitsverlauf als Nichtraucher (Adcock und Barnes, 2008; Barnes, 2004; Corrigan und Loke, 2007). Fast alle rheumatischen und pulmologischen Erkrankungen werden durch Zigarettenrauchen erheblich in ihrer Prognose verschlechtert. Nicht nur bei einem erhöhten Cortisonbedarf ist daher die Beendigung des Zigarettenkonsums die nächstliegende Maßnahme.

Insulinresistenz und erhöhte Blutzuckerwerte stimulieren, u.a. über die Ausbildung von sogenannten advanced glycation end products (AGE), die Entzündungsreaktion. Eine Gewichtskontrolle und Optimierung der Stoffwechselführung durch diätetische, Lebenstil-modifizierende (Sport) oder medikamentöse Maßnahmen kann daher einen Beitrag leisten, die tägliche Cortisonmenge zu reduzieren. Durch eine Gewichtsabnahme wird die Sekretion des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 stimuliert (Jung et al., 2008). Auch ein regelmässiger Ausdauersport kann bei Diabetes-Patienten zu einem Anstieg der IL-10 Spiegel und zu einer Hemmung von proinflammatorischen Zytokinen führen (Kadoglou et al., 2007). Ein erhöhter Body Mass Index ist unter Streßbedingungen negativ mit der Cortisonsensitivität korreliert. Bei übergewichtigen Versuchspersonen zeigte sich, dass Cortison die Sekretion streßinduzierter inflammatorischer Zytokine umso geringer hemmt, je höher das Körpergewicht ist (Wirtz et al., 2008).

Metformin wirkt nicht nur blutzuckersenkend, sondern hat eine zusätzliche Blutzucker-unabhängige entzündungshemmende Wirkung (Isoda et al., 2006). Bei Abwesenheit von Kontraindikationen sollte daher vorrangig Metformin zur medikamentösen Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden. Wenn erforderlich, muß Metformin mit anderen Antidiabetika oder Insulin kombiniert werden, um normnahe Blutzuckerspiegel zu erreichen.

Eine Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose) kann durch Generation von reaktiven Sauerstoffverbindungen und Aktivierung von NF-kappaB zu einer Transrepression des Glukocorticoidrezeptors und somit zu einem erhöhten Cortisonbedarf führen (Nandakumar et al., 2008; Vinayagamoorthi et al., 2005; Fernandez et al., 2006; Tapia et al., 2003). Der entscheidende Laborwert zur Erfassung einer Hyperthyreose ist der TSH-Wert. Bei jedem Patienten unter dauerhafter Cortisontherapie sollte der TSH-Wert bestimmt werden. Falls dieser erniedrigt ist, besteht der dringende Verdacht auf eine Hyperthyreose. Eine weitere Diagnostik und ggf. Anpassung der Thyroxindosis sollte in diesem Fall erfolgen.

Psychosozialer Stress vermindert bei Mensch und Tier die antiinflammatorische Cortisonwirkung. Siehe hierzu auch Stress, Cortison und Sarkoidose. Auch wenn in diesem Forschungsbereich noch viele Fragen offen sind, so scheint der Versuch einer Streßreduktion in jedem Falle sinnvoll zu sein.

Polyphenole und Antioxidantien

Die Immunfunktion wird erheblich durch Substanzen beeinflusst, die mit der Nahrung zugeführt werden. Entzündungshemmende Mittel pflanzlicher Herkunft sind in vielen Nahrungsmitteln zu finden.

Curcumin ist ein gelbes Pigment aus der Gelbwurz, einem Ingwergewächs. Curcumin ist als E100 zur Färbung von Nahrungsmitteln zugelassen und gibt sowohl dem Senf wie dem Curry-Pulver seine gelbe Farbe. Als Polyphenol reagiert Curcumin mit Sauerstoffradikalen, es hemmt die Bildung inflammatorischer Zytokine und die Aktivierung von NF-kappaB (Aggarwal und Sung B, 2009; ). Tierversuche zeigten, dass Curcumin die diabetische Stoffwechsellage und Fettgewebsentzündung bei überernährten Mäusen signifikant reduziert (Weisberg et al., 2008). Curcumin erscheint daher als vielversprechende Substanz, die Cortisonsensitivität zu verbessern (Biswas und Rahman, 2008; Meja et al., 2008).

Im Tiermodell liessen sich durch parenterale Curcumingaben rheumatische Entzündungen verhindern (Funk et al., 2006). Auch andere Autoimmunerkrankungen sprachen auf Curcumin an (Bright, 2007). Biochemische Untersuchungen zeigten, dass Curcumin die Phosphorylierung des Glucocorticoidrezeptors vermindert und die Transaktivierung hemmt (Chen et al., 2008). Unter bestimmten Bedingungen stimuliert Curcumin die Expression des antiinflammatorischen Zytokins IL-10 (Fahey et al., 2007). Die Hemmung der HDAC2 durch reaktive Sauerstoffverbindungen wird durch Curcumin reduziert (Meja et al., 2008). Limitierend für einen breiten Einsatz von Curcumin ist allerdings die aktuell noch unsichere Datenlage und die geringe Bioverfügbarkeit.

Sirtuine sind deacetylierende Enzyme, die essentiell sind für die Lebenszeitverlängerung, die bei primitiven Organismen durch eine Kalorienrestriktion erreicht werden kann (Yeung et al., 2004). SIRT-1 wird sowohl durch eine verringerte Kalorienzufuhr als auch durch Resveratrol und andere pflanzliche Polyphenole stimuliert. SIRT-1 kann auf verschiedenen Wegen zu einer Reduktion der Entzündungsaktivität und somit Verbesserung der Cortisonsensitivität beitragen. Die Transkriptionsaktivität von NF-kappaB und AP-1 wird gehemmt (Kundu et al., 2006; Yeung et al., 2004), zugleich wird die Insulinwirkung verbessert. Pharmakologische Ansätze zur Stimulation von SIRT-1, z.B. durch Resveratrol-Analoga, gelten daher als vielversprechende Neuentwicklungen zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus (Milne et al., 2007).

Die Einnahme von Resveratrol, entweder als Nahrungsergänzungsmittel oder durch z.B. Rotwein oder Nahrungsmittel (Beerenobst, Nüsse), wäre daher theoretisch geeignet, die Entzündungsaktivität zu senken und den Cortisonbedarf zu reduzieren. Im Tierversuch konnte für intraartikulär appliziertes Resveratrol eine entzündungshemmende Wirkung gezeigt werden (Elmali et al., 2007).

Andere Wissenschaftler wiesen nach, dass die atherosklerotische Gefäßentzündung durch Brokkoli gehemmt werden kann (Wu et al., 2004). Brokkoli und andere Kohlsorten enthalten u.a. Sulforaphan, ein aliphatisches Isothiocyanat, das eine präventive Wirkung auf Krebserkrankungen hat und durch Hemmung der NF-kappaB-Transkription zu einer Abnahme inflammatorischer Zytokine führt (Heiss et al., 2001; Riso et al., 2009). Pflanzliche Nahrungsmittel enthalten viele andere entzündungshemmende Substanzen, z.B. Quercetin (Mamani-Matsuda M et al., 2006; Cho et al., 2003), s.o..

Zur Reduktion der systemischen Entzündungsaktivität ist es möglicherweise zielführender (und preiswerter), sich gesund und ausgewogen zu ernähren, als extrahierte oder synthetisierte Substanzen i.S. von Nahrungsergänzungsmitteln einzeln einzunehmen. Pharmakologisch wirksame Substanzen aus Nahrungsmitteln (“Nutraceuticals”) könnten in der Summe wirksamer sein als die Einzelsubstanz. Synergistische Effekte von z.B. Curcumin und Sulforaphan wurden berichtet (Cheung et al., 2009).

Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), ein Polyphenol und Inhaltsstoff des grünen Tees, hemmt die Entzündungsreaktion, u.a. durch Suppression von NF-kappaB und AP-1 und durch Induktion des antiinflammatorischen Botenstoffs IL-10 (Kim et al., 2008; Ahn et al., 2004; Khan et al., 2006; Syed et al., 2007; Navarro-Peran et al., 2008; Tipoe et al., 2007; Shimizu und Weinstein, 2005). Im Tiermodell wurden antirheumatische Eigenschaften nachgewiesen (Kim et al., 2008; Haqqi et al., 1999) und eine Entzündungshemmung in menschlichen Knorpelzellen (Singh et al., 2002) mag als Ermutigung verstanden werden, die Substanz zur Therapie der Arthritis oder Arthrose einzusetzen.

EGCG stimuliert die antioxidative Kapazität von Zellen und hemmt die durch AGE (advanced glycation end products) ausgelöste Entzündungsreaktion (Lee und Lee, 2007). EGCG könnte daher insbesondere zur Reduktion der inflammatorischen Aktivität bei metabolischen Entgleisungen (Steroiddiabetes) eingesetzt werden. Durch Hochregulation von löslichem gp130 bewirkt EGCG eine Interleukin-6-Hemmung in synovialen Fibroblasten und Linderung der Arthritis im Tiermodell (Ahmed et al., 2008). Durch die Hemmung nachgeschalteter Transkriptionsfaktoren könnte EGCG daher zur Reduktion der eingesetzten Cortisondosis beitragen. In einer Arbeit wurde interessanterweise berichtet, dass die Promotoraktivität, also die Transaktivierung des Glukocorticoidrezeptors, durch Katechine des grünen Tees zu hemmen ist (Abe et al., 2001).

 

Weitere Therapieoptionen

Makrolid-Antibiotika wie Clarithromycin, Roxithromycin oder Azithromycin haben eine antiinflammatorische Wirkung, die unabhängig ist von der antibakteriellen Wirkung. In zahlreichen Arbeiten wurde nachgewiesen, dass Makrolide in der Lage sind, die entzündungsfördernden Transkriptionsfaktoren AP-1 und NF-kappaB zu hemmen (Leiva et al., 2008; Wu et al., 2007; Zalewska-Kaszubska et al., 2001; Kikuchi et al., 2002) . Auch wenn bisher keine Studien publiziert wurden, die einen Cortison-sparenden Effekt dieser Substanzklasse belegen, so ist es doch wahrscheinlich, dass die Transrepression des Glukocorticoidrezeptors zumindest in ausgewählten klinischen Situationen vermindert und auf diese Weise Cortison eingespart werden kann. Glukocorticoide gehen mit einem erhöhten Risiko opportunistischer Infektionen einher. Bei erhöhten Entzündungsparametern ist daher zu prüfen, ob eine bakterielle Infektion oder Pilzinfektion (z.B. Soorösophagitis) vorliegt. Eine gezielte antibiotische oder antimykotische Behandlung kann zu einer Abnahme der Entzündungsaktivität und zu einer verbesserten Cortisonwirkung beitragen.

Vitamin D hat vielfältige immunmodulierende Effekte. Das aktive Vitamin D-Derivat Calcitriol hemmt NF-kappaB, AP-1 und konsekutiv die Synthese inflammatorischer Zytokine wie IL-6 (Harant et al., 1998; Talmor et al., 2008; Chung et al., 2007). Für Calcitriol wurde gezeigt, dass es die Expression des entzündungshemmenden IL-10 in cortisonresistenten regulatorischen T-Lymphozyten steigert (Xystrakis et al., 2006). Auch T-Lymphozyten von Patienten mit Morbus Crohn zeigen eine Induktion des antiinflammatorischen IL-10 durch Calcitriol (Bartels et al., 2007).

Der Calcitriol-Effekt scheint dabei u.a. über eine verstärkte Expression des Glukocorticoidrezeptors vermittelt zu werden. Nach längerer Cortisonexposition und nach längerem Verlauf einer rheumatoiden Arthritis findet sich eine reduzierte Konzentration zellulärer Glukocorticoidrezeptoren (Sanden et al., 2000; Van Everdingen et al., 2002). Diese Abnahme der Rezeptordichte trägt vermutlich mit zu der Abnahme der Cortison-Empfindlichkeit bei (Freeman et al., 2004). Calcitriol und Interleukin-10 stimulieren die Expression des Rezeptors und verbessern auf diese Weise die Cortisonwirkung (Franchimont et al., 1999; Xystrakis et al., 2006). Bei allen dauerhaft mit Cortison behandelten Patienten sollte daher ein Vitamin D-Mangel ausgeschlossen werden.

 

Literatur

 

 

 

 

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