Cortison-Resistenz

Wenn Cortison mehr schadet als hilft

Mechanismen der Glukocorticoidresistenz

Volker Nehls

Mit “Cortison” werden umgangssprachlich alle natürlich vorkommenden Glukocorticoidhormone und deren synthetische Derivate zusammengefasst. Glukocorticoide werden in den Nebennieren synthetisiert und als echte Hormone in den Blutstrom abgegeben. Das inaktive Kortison wird nach oraler Einnahme im Sinne eines first pass Effektes durch das intrazelluläre Enzym 11ß-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1 (HSD1) rasch zu aktivem Cortisol metabolisiert. Cortisol ist die wirksamste entzündungshemmende Substanz des Körpers, die wir kennen, unverzichtbar für die Bewältigung von körperlichem und seelischem Streß und entscheidend für die Kontrolle von Entzündungsprozessen.

Cortisonwirkung bei rheumatischen Erkrankungen

Entzündlich-rheumatische Erkrankungen sprechen unterschiedlich gut auf Glukocorticoide an. Bei der Polymyalgia rheumatica ist der Cortisoneffekt so regelhaft und ausgeprägt, dass das gute Ansprechen auf Cortison einem Diagnosekriterium entspricht. Vielen Patienten gelingt es aber erst nach Jahren, das Cortison abzusetzen. Ob dieser prolongierte Cortisonbedarf Folge einer persistierenden Krankheitsaktivität oder einer im Zeitverlauf nachlassenden Cortisonwirkung ist, kann heute noch nicht entschieden werden.

Die rheumatoide Arthritis reagiert zu Beginn der Erkrankung oft besser auf Cortison als in späteren Krankheitsphasen, im weiteren Verlauf entwickelt sich oft eine partielle Cortisonresistenz. Die Spondylitis ankylosans ist, was den Befall des Achsenskeletts betrifft, partiell cortisonrefraktär und lässt sich zumindest nicht ausreichend durch eine orale Glukocorticoidtherapie beeinflussen (Hanly et al., 2000; Accoc et al., 2006). Periphere Arthritiden bei der Spondylitis ankylosans, dem Reiter-Syndrom und infektreaktiven Gelenkentzündungen erfordern höhere Cortisonmengen, die beste Wirkung wird noch durch eine intraartikuläre Applikation der Corticosteroide erzielt.

Resistenz gegenüber Glukocorticoiden im Sinne dieses Übersichtsartikels bezieht sich auf eine abnehmende entzündungshemmende Wirkung des Cortisons im Zeitverlauf einer Erkrankung oder auf eine primär ungenügende antiinflammatorische Wirkung der Corticosteroide. Es entspricht einer leidvollen Erfahrung vieler Patienten, dass die Resistenz gegenüber der erwünschten entzündungshemmenden Wirkung in aller Regel nicht einhergeht mit einer Resistenz gegenüber den unerwünschten Wirkungen der Glukocorticoide. Diese werden durch andere Signalwege vermittelt als die Entzündungshemmung und führen nach längerer Cortisontherapie zu den typischen Nebenwirkungen wie Diabetes mellitus, Osteoporose und Adipositas.

Wirkung von Glukokortikoiden

Glukocorticoide beeinflussen nahezu alle Zellarten und Gewebe - auf sehr komplexe Weise. Grob lässt sich zwischen Rezeptor-abhängigen und Rezeptor-unabhängigen Effekten unterscheiden. Rezeptor-unabhängige Effekte laufen schnell ab, erfordern in der Regel höhere Glukocorticoidkonzentrationen und werden u.a. durch eine Veränderung der Lipid-Biochemie der Zelle erklärt. Rezeptor-abhängige Effekte setzen eine Aktivierung des Glukocorticoidrezeptors durch seinen physiologischen Liganden Cortisol (oder synthetische Abkömmlinge wie Prednisolon) voraus. Der Glukocorticoidrezeptor (GR) ist im ruhenden Zustand an andere Proteine (Hsp90, Hsp70 u.a.) gebunden, die u.a. die Aufgabe haben, den Rezeptor vor schädlichen Einflüssen zu schützen.

Wenn Cortisol an den Rezeptor bindet, löst sich dieser von den assoziierten Proteinen. Das aktivierte Rezeptor-Monomer kann direkt mit anderen Proteinen und Transkriptionsfaktoren interagieren (transkriptionelle Interferenz; Transrepression) und so eine Vielzahl von Zellfunktionen beeinflussen. Weiterhin ist das aktivierte Rezeptor-Monomer in der Lage, sich mit einem zweiten Monomer zu einem Dimer zu verbinden und an spezifische DNA-Sequenzen (Glukocorticoid-responsible Elemente) zu binden (Transaktivierung). Dies führt einerseits zu einer Hemmung von entzündungsfördernden Zytokinen und andererseits zu einer vermehrten Expression entzündungshemmender Mediatoren wie beispielsweise Interleukin-10 und Annexin-1 (Belvisi, 2004).

Durch Hemmung des TH1-regulativen Transkriptionsfaktors T-bet blockieren Glukocorticoide die zelluläre TH1-Immunreaktion und begünstigen die humorale TH2-Reaktion (Libermann et al., 2007). Dieser Effekt wird allein mit einer Protein-Protein-Interaktion erklärt, also einer Transrepression, und erfordert offenbar keine Bindung des aktivierten GR an die DNA. Bis vor kurzem ging man davon aus, dass der entzündungshemmende Effekt des Cortisols generell überwiegend durch Protein-Protein-Wechselwirkungen des aktivierten Rezeptors mit anderen Transkriptionsfaktoren zu erklären ist und keine Bindung des aktivierten Rezeptors an die DNA erfordert (Reichardt et al., 2001; De Bosscher et al., 2003).

Neuere Arbeiten an genetisch veränderten Mäusen zeigten allerdings, dass die entzündungshemmende Wirkung des Cortisons doch die Dimerisierung und Transaktivierung erfordert (Baschant et al., 2011; Kleimann et al., 2012). Für die Cortisonwirkung zentral ist die Inhibition der entzündungsfördernden Transkriptionsfaktoren NF-kappaB und AP-1: der aktivierte GR hemmt diese Schlüsselmoleküle zum Teil direkt durch eine transkriptionelle Interferenz (Adcock und Barnes, 2008; Chikanza et al., 2003). Umgekehrt hemmen diese proinflammatorischen Transkriptionsfaktoren jedoch auch den GR (Bantel et al., 2002; De Bosscher et al., 2003; Chikanza et al., 2003; Karin und Chang, 2001; Yang-Yen et al., 1990).

Ein weiterer wichtiger Komplex von Transkriptionsfaktoren, der mit dem GR interagiert, sind die sogenannten STAT (signal transducers and activators of transcription; Hennighausen und Robinson, 2008). STAT5 wird von vielen entzündungsfördernden Botenstoffen inklusive Prolaktin und IL-2 aktiviert und hemmt durch physische Interaktion und Komplexbildung die Transaktivierung des GR (Biola et al., 2001; Goleva et al., 2002).

Unerwünschte Glukocorticoid-Effekte (Diabetes, Osteoporose, gestörte Wundheilung u.a.) werden im Gegensatz zu der erwünschten Entzündungshemmung überwiegend durch eine Transaktivierung des GR erklärt (Dostert und Heinzel, 2004). Zahlreiche Forschergruppen arbeiten daher seit an der Entwicklung von GR-Modulatoren, die die Transaktivierung hemmen und zugleich die Transrepression fördern (Gossye V et al., 2009). Eine interessante Substanz scheint CpdA (2-(4-acetoxyphenyl)-2-chloro-N-methyl-ethylammoniumchloride) zu sein, ein stabiles Analogon vom Hydroxyphenylaziridin aus dem namibianischen Strauch Salsola tuberculatiformis (Dewint et al., 2008).

CpdA (mittlerweile patentiert) blockiert die Dimerisierung des GR und so die DNA-Bindung des Rezeptors. CpdA hemmt im Tierversuch die rheumatische Gelenkentzündung (Dewint et al., 2008) und führt aufgrund der ausschliesslichen Transrepression möglicherweise zu weniger Cortison-typischen Nebenwirkungen (Hyperglykämie u.a.). GR-Modulatoren könnten in den kommenden Jahren daher ihren Platz in der klinischen Anwendung finden (Cole und Mollard, 2007; Gerber et al., 2009).

Annexin 1 (Lipocortin-1)

Die entzündungshemmende Wirkung der Corticosteroide wird partiell durch Annexin-1 vermittelt (Übersicht bei Lim und Pervaiz, 2007). Annexin-1 findet sich intrazellulär in vielen Zellen und Geweben, überwiegend in Zellen des angeborenen Immunsystems (Granulozyten, Makrophagen) und in geringerer Menge in Zellen des adaptiven Immunsystems (Lymphozyten). In neutrophilen Granulozyten wird es in Granula gespeichert und macht dort ca. 2-4 % des zytosolischen Proteins aus (Perretti und Flower, 2004).

Durch Glukocorticoide oder durch Kontakt von Granulozyten mit den Endothelzellen der Gefäßwand wird eine Translokation des intrazellulären Annexin-1 nach extrazellulär induziert. Die Externalisierung ist Rezeptor-abhängig, erfordert jedoch keine Rezeptor-DNA-Bindung (Solito et al., 2003). Nach Externalisierung findet sich das Protein auf der äußeren Zellmembran der Granulozyten. Differenzierte Makrophagen sezernieren nach Cortisonexposition deutlich mehr Annexin-1 als deren undifferenzierte Vorläuferzellen (Monozyten; Kamal et al., 2005).

Nach Externalisierung hemmt Annexin-1 die Migration von Granulozyten durch die Gefäßwand und reduziert so effektiv die Gewebsentzündung. Wenn Annexin-1 durch Antikörper blockiert wird, wirkt Cortison in einigen Entzündungsmodellen nicht länger entzündungshemmend (Perretti et al., 1993, Perretti et al., 1994). Während neutrophile Granulozyten und Monozyten durch Annexin-1 gehemmt werden, zeigen T-Lymphozyten nach Annexin-Kontakt eine vermehrte Proliferation und Differenzierung (D'Acquisto et al., 2007).

Annexin-1 ist weiterhin ein wirksamer Hemmstoff der Phospholipase A2. Dieses Enzym generiert Arachidonsäure, die weiter zu den proinflammatorischen Eicosanoiden (Prostaglandine, Leukotriene) verstoffwechselt wird. Wenn Annexin deletiert wird, zeigen die Annexin-1 knockout-Mäuse eine vermehrte Expression von Phospholipase A2 und Cyclooxygenase und eine gesteigerte Entzündungsreaktion, die weniger stark als bei Wildtypmäusen durch Cortison gehemmt werden kann (Hannon et al., 2003; Yang et al., 2004).

Interleukin-10 und Vitamin D

Interleukin-10 (IL-10) ist ein entzündungshemmendes Zytokin, das von vielen Immunzellen, u.a. von regulatorischen T-Zellen gebildet wird. IL-10 hemmt antigenpräsentierende Zellen (dendritische Zellen u.a.) und die Zytokinproduktion von Makrophagen und führt so zu einer effektiven Hemmung der TH1-Immunreaktion (Hawrylowicz et al., 2005). Cortison stimuliert die Synthese und Sekretion von IL-10.

Die bronchiale Hyperreagibilität beim Asthma bronchiale lässt sich bei den meisten Patienten durch Cortison bessern, wenige Patienten zeigen einen cortisonrefraktären Verlauf. T-Lymphozyten von Cortison-resistenten Asthma-Patienten zeigten eine verminderte IL-10 Sekretion nach Stimulation mit dem Glukocorticoid Dexamethason (Xystrakis et al., 2006). Interessanterweise scheint das aktive Vitamin D3 Calcitriol in der Lage zu sein, die IL-10-Bildung in cortisonresistenten regulatorischen T-Lymphozyten hochzuregulieren und die Entzündungsreaktion zu hemmen (Xystrakis et al., 2006). Auch T-Lymphozyten von Patienten mit Morbus Crohn zeigen eine Induktion des antiinflammatorischen IL-10 durch Calcitriol (Bartels et al., 2007).

Der Calcitriol-Effekt scheint dabei u.a. über eine verstärkte Expression des GR vermittelt zu werden. Nach längerer Cortisonexposition und nach längerem Verlauf einer rheumatoiden Arthritis findet sich eine reduzierte Konzentration zellulärer GR (Sanden et al., 2000; Van Everdingen et al., 2002). Diese Abnahme der Rezeptordichte trägt vermutlich mit zu der Abnahme der Cortison-Empfindlichkeit bei (Freeman et al., 2004). Calcitriol und Interleukin-10 stimulieren die Expression des Rezeptors und verbessern auf diese Weise die Cortisonwirkung (Franchimont et al., 1999; Xystrakis et al., 2006).

Zink, Selen und oxidativer Streß

Cortison wirkt nicht generell entzündungshemmend, sondern in Teilbereichen auch entzündungsfördernd. Cortison stimuliert die Generation von reaktiven Sauerstoffradikalen in einem rezeptorabhängigen Prozeß (You et al., 2009; Costatini et al., 2011) und hemmt zugleich antioxidativ wirkende Enzymsysteme wie das Selenoprotein Glutathionperoxidase (s. unter Selen). Zink und Selen sind daher wichtige Spurenelemente, unverzichtbar für die Neutralisierung reaktiver Sauerstoffradikale.

Ein vermehrter Anfall reaktiver Sauerstoffverbindungen (ROS) führt parallel zu einer Aktivierung der redoxsensitiven inflammatorischen Transkriptionsfaktoren AP-1 und NF-kappaB und einer Hemmung der Transaktivierung des GR (Adcock et al., 2005). Bereits vor fast 30 Jahren wurde beschrieben, dass der GR durch Thioredoxin, ein kleines antioxidativ wirkendes Protein, vor einer Oxidation seiner Thiolgruppen geschützt wird (Grippo et al., 1983, Makino et al., 1996, 1999). Thioredoxin wird beständig regeneriert durch die Thioredoxinreduktase, ein Selenoprotein.

Unter Selenmangelbedingungen finden sich erniedrigte Aktivitäten der Glutathionperoxidase und der Thioredoxinreduktase. Eine Dysfunktion des GR durch Oxidation funktionswichtiger SH-Gruppen wäre eine biochemisch gut zu begründende Folge eines Selenmangels und eine mögliche Ursache einer Cortisonresistenz. Eine Pilotstudie mit nur wenigen Asthmapatienten wies auf eine mögliche cortisoneinsparende Wirkung einer Selensubstitution hin (Gazdik et al., 2002), eine Bestätigung durch placebokontrollierte Studien steht allerdings noch aus.

Zink ist ein essentielles Spurenelement, das als Kofaktor von mehr als 300 Enzymen benötigt wird. Viele Proteine, insbesondere Transkriptionsfaktoren, besitzen sogenannte Zinkfinger-Domänen. Auch der GR ist ein Zinkfinger-Transkriptionsfaktor, und die zinkhaltigen Domänen sind erforderlich für die Transrepression von NF-kappaB und T-bet und somit für die antiinflammatorische Wirkung des aktivierten GR (Liberman et al., 2007; Bladh et al., 2005). Die Funktion der Zinkfinger-Domänen kann durch Oxidation der zinkbindenden Cysteine beeinträchtigt werden (Kröncke und Klotz, 2009; Wilcox et al., 2001). Die Ausbildung von Disulfidgruppen durch Oxidation der SH-Reste erfolgt bevorzugt bei Abwesenheit eines Zink-Kations. 

Cortison stimuliert weiterhin die Sekretion von Calprotectin durch Leukozyten, ein entzündungsförderndes Protein mit Zink-bindenden Eigenschaften. Durch hohe Calprotectinspiegel kann die Bioverfügbarkeit des Zinks abnehmen und entzündliche Krankheitsbilder ausgelöst werden.

Wie Zink ist Selen ein lebenswichtiges Spurenelement. Wenn es fehlt, fallen entscheidende entzündungshemmende Enzymsysteme aus, wie z.B. die Glutathionperoxidasen. Ob ein Zinkmangel oder ein Mangel an Selen zu einer Cortisonresistenz beitragen kann, ist nicht ausreichend untersucht. Als gesichert kann aber gelten, dass Oxidantien die Zinkfingerdomänen schädigen und so eine Cortisonresistenz herbeiführen können, und dass beide Spurenelemente erforderlich sind, um die oxidationsanfälligen SH-Gruppen von Proteinen zu schützen.

Literatur über Zink, Selen und Cortison im Kapitel Zink bzw. Selen

Prolaktin als Gegenspieler von Glukocorticoiden

Prolaktin wird im Hypophysenvorderlappen und in Lymphozyten sowie anderen Zelltypen synthetisiert und ist nach neuerem Verständnis ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin (Chikanza et al., 2003). Wenn Mäuse über mehrere Tage mit Prolaktin behandelt werden, reduziert sich die entzündungshemmende Wirkung von Glukocorticoiden signifikant, entsprechend müssen 20-200 fach höhere Dexamethason-Konzentrationen eingesetzt werden (zit. in Chikanza et al., 2003). Prolaktin stimuliert den proinflammatorischen Transkriptionsfaktor AP-1, der die Transrepression durch den GR hemmt (Olazabal et al., 2000), sowie STAT5. Umgekehrt hemmen Glukocorticoide die Prolactin-induzierte Aktivierung des AP1-Transkriptionskomplexes.

Thyroxin erhöht den Cortisonbedarf

NF-kappaB ist ein redoxsensitiver Transkriptionsfaktor, der durch reaktive Sauerstoffverbindungen (ROS) stimuliert wird. Schilddrüsenhormon (L-Thyroxin) führt zu einem erhöhten Anfall von ROS und über NF-kappaB zu einem Anstieg entzündlicher Mediatoren wie IL-1beta. Diese hemmen im Sinne einer negativen Rückkopplung die Expression des Schilddrüsenhormonrezeptors und hemmen weiterhin die Bildung von aktivem T3 aus T4 (Kakkel et al., 2006; Nagaya et al., 2000). Diese kompensatorische Erniedrigung von T3 findet sich als sogenanntes Low T3-Syndrom (euthyroid sick syndrome) bei vielen schweren Erkrankungen und hat offenbar die Aufgabe, eine überschiessende Entzündungsreaktion zu verhindern.

Eine Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose), entweder endogen oder infolge einer inadäquat hohen Thyroxindosis, führt somit zu einer Aktivierung des NF-kappaB-Signalweges und einer gesteigerten humoralen Entzündungsreaktion (Nandakumar et al., 2008; Vinayagamoorthi et al., 2005; Fernandez et al., 2006; Tapia et al., 2003). Wenn eine entzündlich-rheumatische Erkrankung in Kombination mit einer Hyperthyreose auftritt, ist daher mit einem erhöhten Cortisonbedarf zu rechnen.

Metabolische Einflüsse

NF-kappaB und AP-1 werden durch verschiedenartige Entzündungssignale aktiviert, u.a. durch eine erhöhte Glukosekonzentration und bakterielle Lipopolysacharide (LPS), am wirksamsten ist die Kombination von Glukose mit LPS (Nareika et al., 2008; Dasu et al., 2008). Da Cortison einerseits die Entwicklung bakterieller Infektionen und andererseits die Entstehung einer diabetischen Stoffwechsellage begünstigt, ist davon auszugehen, dass die damit einhergehende Aktivierung von AP-1 und NF-kappaB die antiinflammatorische Cortisonwirkung partiell aufhebt.

Psychosozialer Stress und Cortisonresistenz

Siehe hierzu den Artikel Stress, Cortison und Sarkoidose

Der Kampf um die Gene

Der GR hemmt die proinflammatorischen Transkriptionsfaktoren AP-1, NF-kappaB und STAT5 und, umgekehrt, hemmen diese Molekülkomplexe den GR. Dieser Wettstreit wird mit raffinierten Mitteln und unter Zuhilfenahme von Coaktivatoren ausgetragen. Damit AP-1 und NF-kappaB die Expression von entzündungsfördernden Zytokinen stimulieren können, muß die DNA entfaltet sein, um eine Bindung der Transkriptionsfaktoren zu erlauben. Die DNA ist um Proteinkomplexe (Histone) gewunden, die nicht nur als passives Gerüst dienen, sondern auch die Entfaltung der DNA und somit die Ablesbarkeit der Gene regulieren.

Wenn zusätzliche chemische Gruppen an Histone geknüpft werden, ändert sich deren Funktion. Eine Acetylierung von Histonproteinen führt zu einer Entfaltung der DNA, einer effektiveren DNA-Bindung von inflammatorischen Transkriptionsfaktoren und somit einer verstärkten Entzündungsreaktion durch NF-kappaB. Wenn NF-kappaB aktiviert wird, führt dieses daher zu einer parallelen Aktivierung von Histon-Acetylasen, die erst die DNA-Bindung des aktivierten Transkriptionsfaktors erlauben (Barnes, 2005).

Gegenspieler der Acetylasen sind Enzyme, die die Acetylgruppen wieder entfernen, also Deacetylasen. Der GR ist assoziiert mit einer Deacetylase (HDAC2), die nach Wanderung des aktivierten Rezeptors in den Zellkern die Histone deacetyliert und auf diese Weise dazu führt, dass die DNA dichter gepackt wird und auf diese Weise schwerer zugänglich wird für NF-kappaB. Eine Steroidresistenz, z.B. bei Asthma-Patienten, die rauchen, geht mit einer erniedrigten HDAC2-Aktvität einher (Barnes, 2005; Barnes et al., 2004; Adcock et al., 2005; Adenuga et al., 2009).

Curcumin und Sulphoraphan hemmen die HDAC2-Inaktivierung durch oxidativen Streß und scheinen daher interessante Substanzen zur Behandlung der Cortisonresistenz zu sein (Meja et al., 2008; Malhotra et al., 2011). Nicht nur Histone sind das Ziel von Acetylasen und Deacetylasen. Interessanterweise wird der GR selber nach Bindung von Glukocorticoiden acetyliert. Die Acetylierung des Rezeptors hemmt dessen Eigenschaft, an NF-kappaB zu binden. Die Rezeptor-eigene Deacetylase HDAC2 kann die Acetylgruppen jedoch wieder entfernen und die NF-kappaB-Hemmung auf diese Weise reaktivieren (Ito et al., 2006).

Eine besondere Rolle nehmen Deacetylasen aus der Familie der Sirtuine ein. Diese Deacetylasen werden durch Kalorienrestriktion stimuliert und beeinflussen zahlreiche Zellfunktionen, u.a. den Insulinstoffwechsel und die Entzündungsreaktion (Yamamoto et al., 2007). Durch direkte physische Interaktion und Histon-Deacetylierung hemmt das Sirtuin SIRT-1 NF-kappaB. Eine Abschwächung von SIRT-1, z.B. durch oxidativen Stress (Zigarettenrauchen), führt zu verstärkter Entzündung (Csiszar et al., 2008). SIRT-1 ist durch pflanzliche Polyphenole wie Resveratrol und Quercetin (Davis et al., 2009) aktivierbar (s.u.), und der proinflammatorische Effekt von oxidativem Streß wird durch Resveratrol partiell antagonisiert (Csiszar et al., 2008).

Überlegungen zur Therapie der Cortisonresistenz

Die genetisch bedingte generalisierte Cortisolresistenz ist sehr selten (Lamberts, 2001). Wesentlich häufiger liegt eine erworbene partielle Cortisolresistenz vor, die sich auf die reduzierte entzündungshemmende Eigenschaft der Glukocorticoide bezieht. Die erworbene Glukocorticoidresistenz führt zu erhöhten Spiegeln inflammatorischer Botenstoffe und infolgedessen zu erhöhten Cortisolspiegeln. Bei erhaltener Transaktivierung (Transkription von Genen unter der Kontrolle von Glukocorticoid-responsiblen DNA-Sequenzen) und gleichzeitig gehemmter Transrepression (Hemmung von proinflammatorischen Transkriptionsfaktoren durch direkte Protein-Protein-Interaktion) entwickeln Patienten mit erworbener Cortisolresistenz alle Nebenwirkungen eines Hypercortisolismus (Cushing-Syndrom). Aus immunologischer und endokrinologischer Sicht ist die Cortisonresistenz daher charakterisiert durch ein Versagen der Glukocorticoide in der Entzündungshemmung bei gleichzeitig erhaltener Transaktivierung und infolgedessen Ausbildung eines cushingoiden Habitus.

Die Beeinflussung der Balance zwischen den entzündungsfördernden Transkriptionsfaktoren NF-kappaB und AP-1 einerseits und dem aktivierten GR andererseits ist ein wichtiges therapeutisches Ziel. Eine Erhöhung der Cortisondosis führt zwar zu einer Entzündungshemmung, aber auch zu vermehrten Cortison-Nebenwirkungen. Vorrangiges Ziel einer therapeutischen Intervention sollte daher sein, mit cortisonfreien Substanzen eine Reduktion der NF-kappaB und AP-1 Aktivität zu erreichen. Von fast allen entzündungshemmenden Maßnahmen kann erwartet werden, dass diese zu einer Verbesserung der Cortison-Sensitivität und so zu einem erniedrigten Cortison-Bedarf führen.

In der Rheumatologie wird als wichtigste Alternative zu einer Monotherapie mit Corticosteroiden eine langwirksame antirheumatische Therapie mit cortisonfreien immunmodulierenden Substanzen eingesetzt. Medikamente wie Chloroquin, Sulfasalazin, Methotrexat, aber auch Hemmstoffe des Tumornekrosefaktor-alpha führen zu einer Inhibition von entzündungsfördernden Transkriptionsfaktoren wie NF-kappaB (Majumdar und Aggarwal, 2001) und somit zu einer erhöhten Cortisolsensitivität und zu einer Verringerung des Cortisonbedarfs.

Besonders interessant ist der kürzlich erbrachte Nachweis, dass das für die Rheumatologie zentrale proinflammatorische Zytokin TNF-alpha zu einer Hemmung der GR-Transaktivierung und so zu einer Cortisonresistenz führt (van Bogaert et al., 2011). Eine TNF-alpha Blockade kann daher zu einer verbesserten Cortisonwirkung beitragen und helfen, die erforderliche Cortisondosis zu senken.

Nicht selten werden Kliniker allerdings mit Patienten konfrontiert, die die klassischen Basistherapeutika nicht vertragen oder die an Krankheiten leiden, bei denen keine langwirksamen Antirheumatika etabliert sind. Welche Therapieoptionen gibt es für diese Patientengruppe ?

Nächstliegende Interventionen

Entzündliche Reize wie das Zigarettenrauchen stimulieren über die Generation von reaktiven Sauerstoffverbindungen den NF-kappaB-Signalweg und inhibieren so die Wirkung des GR. Asthma-Patienten, die rauchen, haben signifikant häufiger eine Corticoidresistenz und möglicherweise auch deshalb einen schwereren Krankheitsverlauf als Nichtraucher (Adcock und Barnes, 2008; Barnes, 2004; Corrigan und Loke, 2007). Fast alle rheumatischen und pulmologischen Erkrankungen werden durch Zigarettenrauchen erheblich in ihrer Prognose verschlechtert. Nicht nur bei einem erhöhten Cortisonbedarf ist daher die Beendigung des Zigarettenkonsums die nächstliegende Maßnahme.

Insulinresistenz und erhöhte Blutzuckerwerte stimulieren, u.a. über die Ausbildung von sogenannten advanced glycation end products (AGE), die Entzündungsreaktion. Eine Gewichtskontrolle und Optimierung der Stoffwechselführung durch diätetische, Lebenstil-modifizierende (Sport) oder medikamentöse Maßnahmen kann daher einen Beitrag leisten, die tägliche Cortisonmenge zu reduzieren. Durch eine Gewichtsabnahme wird die Sekretion des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 stimuliert (Jung et al., 2008). Auch ein regelmässiger Ausdauersport kann bei Diabetes-Patienten zu einem Anstieg der IL-10 Spiegel und zu einer Hemmung von proinflammatorischen Zytokinen führen (Kadoglou et al., 2007). Ein erhöhter Body Mass Index ist unter Streßbedingungen negativ mit der Cortisonsensitivität korreliert. Bei übergewichtigen Versuchspersonen zeigte sich, dass Cortison die Sekretion streßinduzierter inflammatorischer Zytokine umso geringer hemmt, je höher das Körpergewicht ist (Wirtz et al., 2008).

Metformin wirkt nicht nur blutzuckersenkend, sondern hat eine zusätzliche Blutzucker-unabhängige entzündungshemmende Wirkung (Isoda et al., 2006). Bei Abwesenheit von Kontraindikationen sollte daher vorrangig Metformin zur medikamentösen Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden. Wenn erforderlich, muß Metformin mit anderen Antidiabetika oder Insulin kombiniert werden, um normnahe Blutzuckerspiegel zu erreichen.

Eine Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose) kann durch Generation von reaktiven Sauerstoffverbindungen und Aktivierung von NF-kappaB zu einer Hemmung des GR und somit zu einem erhöhten Cortisonbedarf führen (Nandakumar et al., 2008; Vinayagamoorthi et al., 2005; Fernandez et al., 2006; Tapia et al., 2003). Der entscheidende Laborwert zur Erfassung einer Hyperthyreose ist der TSH-Wert. Bei jedem Patienten unter dauerhafter Cortisontherapie sollte der TSH-Wert bestimmt werden. Falls dieser erniedrigt ist, besteht der dringende Verdacht auf eine Hyperthyreose. Eine weitere Diagnostik und ggf. Anpassung der Thyroxindosis sollte in diesem Fall erfolgen.

Cortison führt zu erhöhtem oxidativen Streß, und reaktive Sauerstoffspezies können die Cortisonwirkung abschwächen. Ob Zink und Selen, die Schlüsselrollen in der Funktion antioxidativer Enzymsysteme spielen, zu einer Dosisreduktion des Cortisons beitragen können, wäre durch Studien zu klären.

Psychosozialer Stress führt zu einer erhöhten Glukocorticoidproduktion und kann im Tiermodell eine Cortisonresistenz induzieren (Stark et al., 2001). Experimentelle Daten deuten an, dass Noradrenalin zu einer Aktivierung von NF-kappaB führt (Bierhaus et al., 2005). Durch Transrepression des GR könnte eine partielle Cortisonresistenz die Folge sein. Auch wenn in diesem Forschungsbereich noch viele Fragen offen sind, so scheint der Versuch einer Streßreduktion in jedem Falle sinnvoll zu sein. Siehe hierzu auch Stress, Cortison und Sarkoidose

Polyphenole und Antioxidantien

Die Immunfunktion wird erheblich durch Substanzen beeinflusst, die mit der Nahrung zugeführt werden. Entzündungshemmende Mittel pflanzlicher Herkunft sind in vielen Nahrungsmitteln zu finden. Besonders wichtig sind in der Nahrung enthaltene Antioxidantien, da redoxsensitive Transkriptionsfaktoren für das Immunsystem eine entscheidende Rolle spielen . Die Oxidation von NF-kappaB und AP-1 stimuliert die Transkriptionsaktivität dieser Faktoren, und die Oxidation des GR hemmt die Cortisonsignalgebung.

Curcumin ist ein gelbes Pigment aus der Gelbwurz, einem Ingwergewächs. Curcumin ist als E100 zur Färbung von Nahrungsmitteln zugelassen und gibt sowohl dem Senf wie dem Curry-Pulver seine gelbe Farbe. Als Polyphenol reagiert Curcumin mit Sauerstoffradikalen, es hemmt die Bildung inflammatorischer Zytokine und die Aktivierung von NF-kappaB (Aggarwal und Sung B, 2009; ). Tierversuche zeigten, dass Curcumin die diabetische Stoffwechsellage und Fettgewebsentzündung bei überernährten Mäusen signifikant reduziert (Weisberg et al., 2008). Curcumin erscheint daher als vielversprechende Substanz, die Cortisonsensitivität zu verbessern (Biswas und Rahman, 2008; Meja et al., 2008).

Im Tiermodell liessen sich durch parenterale Curcumingaben rheumatische Entzündungen verhindern (Funk et al., 2006). Auch andere Autoimmunerkrankungen sprachen auf Curcumin an (Bright, 2007). Biochemische Untersuchungen zeigten, dass Curcumin die Phosphorylierung des GR vermindert und die Transaktivierung hemmt (Chen et al., 2008). Unter bestimmten Bedingungen stimuliert Curcumin die Expression des antiinflammatorischen Zytokins IL-10 (Fahey et al., 2007). Die Hemmung der HDAC2 durch reaktive Sauerstoffverbindungen wird durch Curcumin reduziert (Meja et al., 2008). Limitierend für einen breiten Einsatz von Curcumin ist allerdings die aktuell noch unsichere Datenlage und die geringe Bioverfügbarkeit.

Sirtuine sind deacetylierende Enzyme, die essentiell sind für die Lebenszeitverlängerung, die bei primitiven Organismen durch eine Kalorienrestriktion erreicht werden kann (Yeung et al., 2004). SIRT-1 wird sowohl durch eine verringerte Kalorienzufuhr als auch durch Resveratrol und andere pflanzliche Polyphenole stimuliert. SIRT-1 kann auf verschiedenen Wegen zu einer Reduktion der Entzündungsaktivität und somit Verbesserung der Cortisonsensitivität beitragen. Die Transkriptionsaktivität von NF-kappaB und AP-1 wird gehemmt (Kundu et al., 2006; Yeung et al., 2004), zugleich wird die Insulinwirkung verbessert. Pharmakologische Ansätze zur Stimulation von SIRT-1, z.B. durch Resveratrol-Analoga, gelten daher als vielversprechende Neuentwicklungen zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus (Milne et al., 2007).

Die Einnahme von Resveratrol, entweder als Nahrungsergänzungsmittel oder durch z.B. Rotwein oder Nahrungsmittel (Beerenobst, Nüsse), wäre daher theoretisch geeignet, die Entzündungsaktivität zu senken und den Cortisonbedarf zu reduzieren. Im Tierversuch konnte für intraartikulär appliziertes Resveratrol eine entzündungshemmende Wirkung gezeigt werden (Elmali et al., 2007).

Andere Wissenschaftler wiesen nach, dass die atherosklerotische Gefäßentzündung durch Brokkoli gehemmt werden kann (Wu et al., 2004). Brokkoli und andere Kohlsorten enthalten u.a. Sulforaphan, ein aliphatisches Isothiocyanat, das eine präventive Wirkung auf Krebserkrankungen hat und durch Hemmung der NF-kappaB-Transkription zu einer Abnahme inflammatorischer Zytokine führt (Heiss et al., 2001; Riso et al., 2009). Zugleich hemmt Sulforaphan die oxidative Schädigung des GR (Malhotra et al., 2011). Pflanzliche Nahrungsmittel enthalten viele andere entzündungshemmende Substanzen, z.B. Quercetin (Mamani-Matsuda M et al., 2006; Cho et al., 2003), s.o..

Zur Reduktion der systemischen Entzündungsaktivität ist es möglicherweise aber zielführender (und preiswerter), sich gesund und ausgewogen zu ernähren, als extrahierte oder synthetisierte Substanzen i.S. von Nahrungsergänzungsmitteln einzunehmen. Pharmakologisch wirksame Substanzen aus Nahrungsmitteln (“Nutraceuticals”) könnten in der Summe wirksamer sein als die Einzelsubstanz. Synergistische Effekte von z.B. Curcumin und Sulforaphan wurden berichtet (Cheung et al., 2009).

Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), ein Polyphenol und Inhaltsstoff des grünen Tees, hemmt die Entzündungsreaktion u.a. durch Suppression von NF-kappaB und AP-1 und durch Induktion des antiinflammatorischen Botenstoffs IL-10 (Kim et al., 2008; Ahn et al., 2004; Khan et al., 2006; Syed et al., 2007; Navarro-Peran et al., 2008; Tipoe et al., 2007; Shimizu und Weinstein, 2005). Im Tiermodell wurden antirheumatische Eigenschaften nachgewiesen (Kim et al., 2008; Haqqi et al., 1999), und eine Entzündungshemmung in menschlichen Knorpelzellen (Singh et al., 2002) mag als Ermutigung verstanden werden, die Substanz zur Therapie der Arthritis oder Arthrose einzusetzen.

EGCG stimuliert die antioxidative Kapazität von Zellen und hemmt die durch AGE (advanced glycation end products) ausgelöste Entzündungsreaktion (Lee und Lee, 2007). EGCG könnte daher insbesondere zur Reduktion der inflammatorischen Aktivität bei metabolischen Entgleisungen (Steroiddiabetes) eingesetzt werden. Durch Hochregulation von löslichem gp130 bewirkt EGCG eine Interleukin-6-Hemmung in synovialen Fibroblasten und Linderung der Arthritis im Tiermodell (Ahmed et al., 2008). Durch die Hemmung nachgeschalteter Transkriptionsfaktoren könnte EGCG daher zur Reduktion der eingesetzten Cortisondosis beitragen. In einer Arbeit wurde interessanterweise berichtet, dass die Promotoraktivität, also die Transaktivierung des GR, durch Katechine des grünen Tees zu hemmen ist (Abe et al., 2001).

 

Weitere Therapieoptionen

Makrolid-Antibiotika wie Clarithromycin, Roxithromycin oder Azithromycin haben eine antiinflammatorische Wirkung, die unabhängig ist von der antibakteriellen Wirkung. In zahlreichen Arbeiten wurde nachgewiesen, dass Makrolide in der Lage sind, die entzündungsfördernden Transkriptionsfaktoren AP-1 und NF-kappaB zu hemmen (Leiva et al., 2008; Wu et al., 2007; Zalewska-Kaszubska et al., 2001; Kikuchi et al., 2002) . Auch wenn bisher keine Studien publiziert wurden, die einen Cortison-sparenden Effekt dieser Substanzklasse belegen, so ist es doch wahrscheinlich, dass die Transrepression des GR zumindest in ausgewählten klinischen Situationen vermindert und auf diese Weise Cortison eingespart werden kann. Glukocorticoide gehen mit einem erhöhten Risiko opportunistischer Infektionen einher. Bei erhöhten Entzündungsparametern ist daher zu prüfen, ob eine bakterielle Infektion oder Pilzinfektion (z.B. Soorösophagitis) vorliegt. Eine gezielte antibiotische oder antimykotische Behandlung kann zu einer Abnahme der Entzündungsaktivität und zu einer verbesserten Cortisonwirkung beitragen.

Vitamin D hat vielfältige immunmodulierende Effekte. Das aktive Vitamin D-Derivat Calcitriol hemmt NF-kappaB, AP-1 und konsekutiv die Synthese inflammatorischer Zytokine wie IL-6 (Harant et al., 1998; Talmor et al., 2008; Chung et al., 2007). Zugleich stimuliert Calcitriol die Expression des entzündungshemmenden IL-10 in cortisonresistenten regulatorischen T-Lymphozyten (Xystrakis et al., 2006). Auch T-Lymphozyten von Patienten mit Morbus Crohn zeigen eine Induktion des antiinflammatorischen IL-10 durch Calcitriol (Bartels et al., 2007).

Der Calcitriol-Effekt scheint dabei u.a. über eine verstärkte Expression des GR vermittelt zu werden. Nach längerer Cortisonexposition und nach längerem Verlauf einer rheumatoiden Arthritis findet sich eine reduzierte Konzentration zellulärer GR (Sanden et al., 2000; Van Everdingen et al., 2002). Diese Abnahme der Rezeptordichte trägt vermutlich mit zu der Abnahme der Cortison-Empfindlichkeit bei (Freeman et al., 2004). Calcitriol und Interleukin-10 stimulieren die Expression des Rezeptors und verbessern auf diese Weise die Cortisonwirkung (Franchimont et al., 1999; Xystrakis et al., 2006). Bei allen dauerhaft mit Cortison behandelten Patienten sollte daher ein Vitamin D-Mangel ausgeschlossen werden.

online seit 2010

zuletzt überarbeitet 26.09.2012

Literatur:

Abe I et al., Green tea polyphenols as potent enhancers of glucocorticoid-induced mouse mammary tumor virus gene expression. Biochem Biophys Res Commun. 2001 Feb 16;281(1):122-5.

Adcock IM et al., Redox regulation of histone deacetylases and glucocorticoid-mediated inhibition of the inflammatory response. Antioxid Redox Signal. 2005 Jan-Feb;7(1-2):144-52. Review

Adcock IM, Barnes PJ. Molecular mechanisms of corticosteroid resistance. Chest. 2008 Aug;134(2):394-401. Review.

Adenuga D et al., Histone deacetylase 2 is phosphorylated, ubiquitinated, and degraded by cigarette smoke. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009 Apr;40(4):464-73.

Aggarwal BB, Sung B. Pharmacological basis for the role of curcumin in chronic diseases: an age-old spice with modern targets. Trends Pharmacol Sci. 2009 Feb;30(2):85-94.

Ahmed S et al., Epigallocatechin-3-gallate inhibits IL-6 synthesis and suppresses transsignaling by enhancing soluble gp130 production. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Sep 23;105(38):14692-7.

Ahn SC et al., Epigallocatechin-3-gallate, constituent of green tea, suppresses the LPS-induced phenotypic and functional maturation of murine dendritic cells through inhibition of mitogen-activated protein kinases and NF-kappaB. Biochem Biophys Res Commun. 2004 Jan 2;313(1):148-55

Arlt J et al., Modulation of sympathetic activity by corticotropin-releasing hormone and atrial natriuretic peptide., Neuropeptides. 2003 Dec;37(6):362-8

Ayoub SS et al., Increased susceptibility of annexin-A1 null mice to nociceptive pain is indicative of a spinal antinociceptive action of annexin-A1. Br J Pharmacol. 2008 Jul;154(5):1135-42

Bantel H et al., Critical role of NF-kappaB and stress-activated protein kinases in steroid unresponsiveness. FASEB J. 2002 Nov;16(13):1832-4.

Barnes PJ et al., Corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease: inactivation of histone deacetylase. Lancet. 2004 Feb 28;363(9410):731-3. Review

Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol. 2006 Jun;148(3):245-54. Review.

Barnes PJ. Targeting histone deacetylase 2 in chronic obstructive pulmonary disease treatment. Expert Opin Ther Targets. 2005 Dec;9(6):1111-21. Review

Barnes PJ. Corticosteroid resistance in airway disease. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):264-8. Review

Bartels LE et al., 1,25-dihydroxyvitamin D3 and dexamethasone increase interleukin-10 production in CD4+ T cells from patients with Crohn's disease. Int Immunopharmacol. 2007 Dec 15;7(13):1755-64.

Baschant U et al., Glucocorticoid therapy of antigen-induced arthritis depends on the dimerized glucocorticoid receptor in T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Nov 29;108(48):19317-22.

Belvisi MG. Regulation of inflammatory cell function by corticosteroids. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):207-14. Review.

Bensalem N et al., Down-regulation of the anti-inflammatory protein annexin A1 in cystic fibrosis knock-out mice and patients. Mol Cell Proteomics. 2005 Oct;4(10):1591-601. Epub 2005 Jul 12

Berlin T et al., Autoantibodies in non autoimmune individuals during infections. Ann N Y Acad Sci. 2007 Jun;1108:584-93

Bierhaus A et al., A mechanism converting psychosocial stress into mononuclear cell activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Feb 18;100(4):1920-5. Epub 2003 Feb 10

Biola A et al., Interleukin-2 inhibits glucocorticoid receptor transcriptional activity through a mechanism involving STAT5 (signal transducer and activator of transcription 5) but not AP-1. Mol Endocrinol. 2001 Jul;15(7):1062-76

Biswas S, Rahman I. Modulation of steroid activity in chronic inflammation: a novel anti-inflammatory role for curcumin. Mol Nutr Food Res. 2008 Sep;52(9):987-94. Review

Bright JJ. Curcumin and autoimmune disease. Adv Exp Med Biol. 2007;595:425-51. Review

Buckingham JC et al., Annexin 1, glucocorticoids, and the neuroendocrine-immune interface. Ann N Y Acad Sci. 2006 Nov;1088:396-409. Review.

Burkhart BA et al., Long-term low level glucocorticoid exposure induces persistent repression in chromatin. Mol Cell Endocrinol. 2009 Jan 27;298(1-2):66-75

Carvalho LA, Pariante CM. In vitro modulation of the glucocorticoid receptor by antidepressants. Stress. 2008;11(6):411-24. Review

Charmandari E et al., Generalized glucocorticoid resistance: clinical aspects, molecular mechanisms, and implications of a rare genetic disorder. J Clin Endocrinol Metab. 2008 May;93(5):1563-72.

Chen W et al., Glucocorticoid receptor phosphorylation differentially affects target gene expression. Mol Endocrinol. 2008 Aug;22(8):1754-66

Cheung KL et al., Synergistic effect of combination of phenethyl isothiocyanate and sulforaphane or curcumin and sulforaphane in the inhibition of inflammation. Pharm Res. 2009 Jan;26(1):224-31.

Chiang N et al., Aspirin has a gender-dependent impact on antiinflammatory 15-epi-lipoxin A4 formation: a randomized human trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 Feb;26(2):e14-7

Chikanza IC, Kozaci DL. Corticosteroid resistance in rheumatoid arthritis: molecular and cellular perspectives. Rheumatology (Oxford). 2004 Nov;43(11):1337-45. Epub 2004 Aug 10. Review.

Chikanza IC et al., The molecular and cellular basis of corticosteroid resistance. J Endocrinol. 2003 Dec;179(3):301-10. Review

Cho SY et al., Quercetin suppresses proinflammatory cytokines production through MAP kinases andNF-kappaB pathway in lipopolysaccharide-stimulated macrophage. Mol Cell Biochem. 2003 Jan;243(1-2):153-60

Chung et al., 1,25(OH)(2)D(3) blocks TNF-induced monocytic tissue factor expression by inhibition of transcription factors AP-1 and NF-kappaB. Lab Invest. 2007 Jun;87(6):540-7.

Cole TJ, Mollard R. Selective glucocorticoid receptor ligands. Med Chem. 2007 Sep;3(5):494-506

Corrigan CJ, Loke TK. Clinical and molecular aspects of glucocorticoid resistant asthma. Ther Clin Risk Manag. 2007 Oct;3(5):771-787

Costantini D et al., A meta-analysis of glucocorticoids as modulators of oxidative stress in vertebrates. J Comp Physiol B. 2011 May;181(4):447-56.

Csiszar A et al., Vasoprotective effects of resveratrol and SIRT1: attenuation of cigarette smoke-induced oxidative stress and proinflammatory phenotypic alterations. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008 Jun;294(6):H2721-35.

Dalli J et al., Annexin 1 mediates the rapid anti-inflammatory effects of neutrophil-derived microparticles. Blood. 2008 Sep 15;112(6):2512-9.

Darmon P et al., Insulin resistance induced by hydrocortisone is increased in patients with abdominal obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006 Nov;291(5):E995-E1002

D'Acquisto F et al., Annexin-1 modulates T-cell activation and differentiation. Blood. 2007 Feb 1;109(3):1095-102.

Dasu MR et al., High glucose induces toll-like receptor expression in human monocytes: mechanism of activation. Diabetes. 2008 Nov;57(11):3090-8. Epub 2008 Jul 23.

Davis MC et al., Chronic stress and regulation of cellular markers of inflammation in rheumatoid arthritis: implications for fatigue. Brain Behav Immun. 2008 Jan;22(1):24-32.

Davis JM et al., Quercetin increases brain and muscle mitochondrial biogenesis and exercise tolerance. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009 Apr;296(4):R1071-7.

De Bosscher K et al.,The interplay between the glucocorticoid receptor and nuclear factor-kappaB or activator protein-1: molecular mechanisms for gene repression. Endocr Rev. 2003 Aug;24(4):488-522. Review.

de Mello VD et al., Downregulation of genes involved in NFkappaB activation in peripheral blood mononuclear cells after weight loss is associated with the improvement of insulin sensitivity in individuals with the metabolic syndrome: the GENOBIN study. Diabetologia. 2008 Nov;51(11):2060-7.

Dewint P et al., A plant-derived ligand favoring monomeric glucocorticoid receptor conformation with impaired transactivation potential attenuates collagen-induced arthritis. J Immunol. 2008 Feb 15;180(4):2608-15.

Dostert A, Heinzel T. Negative glucocorticoid receptor response elements and their role in glucocorticoid action. Curr Pharm Des. 2004;10(23):2807-16. Review.

el Btaouri H et al. In vivo modulation of annexins I, II and V expression by thyroxine and methylthiouracil., Eur J Biochem. 1996 Dec 15;242(3):506-11

Elmali N et al., Effects of resveratrol in inflammatory arthritis. Inflammation. 2007 Apr;30(1-2):1-6

Engler H et al., Effects of repeated social stress on leukocyte distribution in bone marrow, peripheral blood and spleen. J Neuroimmunol. 2004 Mar;148(1-2):106-15

Escher G et al.,Tumor necrosis factor alpha and interleukin 1beta enhance the cortisone/cortisol shuttle. J Exp Med. 1997 Jul 21;186(2):189-98.

Fahey AJ et al., Curcumin modulation of IFN-beta and IL-12 signalling and cytokine induction in human T cells., J Cell Mol Med. 2007 Sep-Oct;11(5):1129-37

Ferlazzo V et al., Anti-inflammatory effects of annexin-1: stimulation of IL-10 release and inhibition of nitric oxide synthesis. Int Immunopharmacol. 2003 Oct;3(10-11):1363-9

Fernandez V et al., Thyroid hormone-induced oxidative stress in rodents and humans: a comparative view and relation to redox regulation of gene expression. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2006 Mar-Apr;142(3-4):231-9.

Flierl MA et al., Upregulation of phagocyte-derived catecholamines augments the acute inflammatory response. PLoS ONE. 2009;4(2):e4414.

Flierl MA et al., Phagocyte-derived catecholamines enhance acute inflammatory injury. Nature. 2007 Oct 11;449(7163):721-5

Franchimont D et al., Tumor necrosis factor alpha decreases, and interleukin-10 increases, the sensitivity of human monocytes to dexamethasone: potential regulation of the glucocorticoid receptor. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Aug;84(8):2834-9

Freeman AI et al., Glucocorticoid down-regulation of rat glucocorticoid receptor does not involve differential promoter regulation. J Endocrinol. 2004 Nov;183(2):365-74

Funk JL et al.,Turmeric extracts containing curcuminoids prevent experimental rheumatoid arthritis. J Nat Prod. 2006 Mar;69(3):351-5

Gaedeke J et al., Curcumin blocks multiple sites of the TGF-beta signaling cascade in renal cells., Kidney Int. 2004 Jul;66(1):112-20

Gangemi S et al., Physical exercise increases urinary excretion of lipoxin A4 and related compounds. J Appl Physiol. 2003 Jun;94(6):2237-40. Epub 2003 Feb 14

Gangemi S et al., Aging is characterized by a profound reduction in anti-inflammatory lipoxin A4 levels. ExpGerontol. 2005 Jul;40(7):612-4

Garza AS et al., Converting cell lines representing hematological malignancies from glucocorticoid-resistant to glucocorticoid-sensitive: signaling pathway interactions.Leuk Res. 2009 May;33(5):717-27.

Gavins FN et al., A twist in anti-inflammation: annexin 1 acts via the lipoxin A4 receptor. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005 Sep-Oct;73(3-4):211-9. Review.

Gerber AN et al., Discovery of selective glucocorticoid receptor modulators by multiplexed reporter screening. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 2.

Gil A et al., Altered signalling and gene expression associated with the immune system and the inflammatory response in obesity. Br J Nutr. 2007 Oct;98 Suppl 1:S121-6. Review

Goleva E et al., Corticosteroid-resistant asthma is associated with classical antimicrobial activation of airway macrophages. J Allergy Clin Immunol. 2008 Sep;122(3):550-9.e3

Goleva E et al., A role for STAT5 in the pathogenesis of IL-2-induced glucocorticoid resistance. J Immunol. 2002 Nov 15;169(10):5934-40

Gossye V et al., A plant-derived glucocorticoid receptor modulator attenuates inflammation without provoking ligand-induced resistance. Ann Rheum Dis. 2009 Feb 9.

Goulding NJ et al., Specific binding of lipocortin-1 (annexin I) to monocytes and neutrophils is decreased in rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism. 1992;35(11):1395-1397

Gyetko MR et al., Monocyte 1 alpha-hydroxylase regulation: induction by inflammatory cytokines and suppression by dexamethasone and uremia toxin. J Leukoc Biol. 1993 Jul;54(1):17-22

Hanly JG et al., Efficacy of sacroiliac corticosteroid injections in patients with inflammatory spondyloarthropathy: results of a 6 month controlled study. J Rheumatol. 2000 Mar;27(3):719-22

Hannon R et al., Aberrant inflammation and resistance to glucocorticoids in annexin 1-/- mouse. FASEB J. 2003 Feb;17(2):253-5.

Haqqi TM et al., Prevention of collagen-induced arthritis in mice by a polyphenolic fraction from green tea. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Apr 13;96(8):4524-9

Harant H et al., 1Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 decreases DNA binding of nuclear factor-kappaB in human fibroblasts. FEBS Lett. 1998 Oct 9;436(3):329-34

Harant H et al., 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and a variety of its natural metabolites transcriptionally repress nuclear-factor-kappaB-mediated interleukin-8 gene expression. Eur J Biochem. 1997 Nov 15;250(1):63-71

Hardy R et al., Local and systemic glucocorticoid metabolism in inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis. 2008 Sep;67(9):1204-10.

Hawrylowicz CM et al., Potential role of interleukin-10-secreting regulatory T cells in allergy and asthma. Nat. Rev. Immunol. 2005;5:271-283.

Heiss E et al., Nuclear factor kappa B is a molecular target for sulforaphane-mediated anti-inflammatory mechanisms. J Biol Chem. 2001 Aug 24;276(34):32008-15.

Hennighausen L, Robinson GW. Interpretation of cytokine signaling through the transcription factors STAT5A and STAT5B. Genes Dev. 2008 Mar 15;22(6):711-21. Review.

Isoda K et al., Metformin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor-kappaB in human vascular wall cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 Mar;26(3):611-7.

Ito K et al., Impact of protein acetylation in inflammatory lung diseases. Pharmacol Ther. 2007 Nov;116(2):249-65. Epub 2007 Jul 24. Review

Ito K. Impact of post-translational modifications of proteins on the inflammatory process. Biochem Soc Trans. 2007 Apr;35(Pt 2):281-3.

Ito K et al., Histone deacetylase 2-mediated deacetylation of the glucocorticoid receptor enables NF-kappaB suppression. J Exp Med. 2006 Jan 23;203(1):7-13.

John S et al., Kinetic Complexity of the Global Response to Glucocorticoid Receptor Action. Endocrinology. 2009 Jan 8

Jozsef L et al., Lipoxin A4 and aspirin-triggered 15-epi-lipoxin A4 inhibit peroxynitrite formation, NF-kappa B and AP-1 activation, and IL-8 gene expression in human leukocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Oct 1;99(20):13266-71

Jung SH et al., Effect of weight loss on some serum cytokines in human obesity: increase in IL-10 after weight loss. J Nutr Biochem. 2008 Jun;19(6):371-5.

Kadoglou NP et al., The anti-inflammatory effects of exercise training in patients with type 2 diabetes mellitus. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007 Dec;14(6):837-43

Kamal AM et al., An overview of the effects of annexin 1 on cells involved in the inflammatory process. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2005 Mar;100 Suppl 1:39-47.

Karin M, Chang L. AP-1--glucocorticoid receptor crosstalk taken to a higher level. J Endocrinol. 2001 Jun;169(3):447-51. Review

Khan N et al.,Targeting multiple signaling pathways by green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate. Cancer Res. 2006 Mar 1;66(5):2500-5. Review

Kikuchi T et al., Clarithromycin suppresses lipopolysaccharide-induced interleukin-8 production by human monocytes through AP-1 and NF-kappa B transcription factors. J Antimicrob Chemother. 2002 May;49(5):745-55

Kim HR et al., Green tea protects rats against autoimmune arthritis by modulating disease-related immune events. J Nutr. 2008 Nov;138(11):2111-6

Kleiman A et al., Glucocorticoid receptor dimerization is required for survival in septic shock via suppression of interleukin-1 in macrophages. FASEB J. 2012 Feb;26(2):722-9.

Kozaci DL et al., The differential expression of corticosteroid receptor isoforms in corticosteroid-resistant and -sensitive patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007 Apr;46(4):579-85.

Kundu JK et al., Resveratrol modulates phorbol ester-induced pro-inflammatory signal transduction pathways in mouse skin in vivo: NF-kappaB and AP-1 as prime targets. Biochem Pharmacol. 2006 Nov 30;72(11):1506-15

Kurihara I et al., Expression and regulation of nuclear receptor coactivators in glucocorticoid action. Mol Cell Endocrinol. 2002 Mar 28;189(1-2):181-9

Kwakkel J et al., Differential involvement of nuclear factor-kappaB and activator protein-1 pathways in the interleukin-1beta-mediated decrease of deiodinase type 1 and thyroid hormone receptor beta1 mRNA.J Endocrinol. 2006 Apr;189(1):37-44

Lal B et al., Efficacy of curcumin in the management of chronic anterior uveitis. Phytother Res. 1999 Jun;13(4):318-22.

Lamberts SW et al., Clinical aspects of glucocorticoid sensitivity. Steroids. 1996 Apr;61(4):157-60. Review

Lamberts SW. Hereditary glucocorticoid resistance. Ann Endocrinol (Paris). 2001 Apr;62(2):164-7. Review

Leclercq IA et al., Curcumin inhibits NF-kappaB activation and reduces the severity of experimental steatohepatitis in mice. J Hepatol. 2004 Dec;41(6):926-34

Lee SJ, Lee KW. Protective effect of (-)-epigallocatechin gallate against advanced glycation endproducts-induced injury in neuronal cells. Biol Pharm Bull. 2007 Aug;30(8):1369-73.

Leiva M et al.,Telithromycin inhibits the production of proinflammatory mediators and the activation of NF-kappaB in in vitro-stimulated murine cells. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008 Aug;53(3):343-50

Liberman AC et al., The activated glucocorticoid receptor inhibits the transcription factor T-bet by direct protein-protein interaction. FASEB J. 2007 Apr;21(4):1177-88.

Li X et al., Progesterone and glucocorticoid receptors recruit distinct coactivator complexes and promote distinct patterns of local chromatin modification. Mol Cell Biol. 2003 Jun;23(11):3763-73

Li MO, Flavell RA. Contextual regulation of inflammation: a duet by transforming growth factor-beta and interleukin-10. Immunity. 2008 Apr;28(4):468-76. Review

Lim LH, Pervaiz S. Annexin 1: the new face of an old molecule. FASEB J. 2007 Apr;21(4):968-75. Epub 2007 Jan 10. Review.

Lim HY et al., Glucocorticoids exert opposing effects on macrophage function dependent on their concentration. Immunology. 2007 Sep;122(1):47-53.

Liu T et al., The critical role of the class III histone deacetylase SIRT1 in cancer. Cancer Res. 2009 Mar 1;69(5):1702-5. Epub 2009 Feb 24. Review.

Longui CA et al., Partial glucocorticoid resistance in obese children detected by very low dose dexamethasone suppression test. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003 Dec;16(9):1277-82

Lu QY et al., Green tea induces annexin-I expression in human lung adenocarcinoma A549 cells: involvement of annexin-I in actin remodeling. Lab Invest. 2007 May;87(5):456-65

Machado FS et al, Anti-inflammatory actions of lipoxin A4 and aspirin-triggered lipoxin are SOCS-2 dependent. Nat Med. 2006 Mar;12(3):330-4. Epub 2006 Jan 15

Majumdar S, Aggarwal BB. Methotrexate suppresses NF-kappaB activation through inhibition of IkappaBalpha phosphorylation and degradation. J Immunol. 2001 Sep 1;167(5):2911-20

Malhotra D et al., Denitrosylation of HDAC2 by targeting Nrf2 restores glucocorticosteroid sensitivity in macrophages from COPD patients. J Clin Invest. 2011 Nov;121(11):4289-302.

Mamani-Matsuda M et al., Therapeutic and preventive properties of quercetin in experimental arthritis correlate with decreased macrophage inflammatory mediators. BiochemPharmacol. 2006 Nov 15;72(10):1304-10

Manigrasso MR et al., Association between circulating adiponectin and interleukin-10 levels in android obesity: effects of weight loss. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Oct;90(10):5876-9.

Marwick JA et al., Oxidative stress and steroid resistance in asthma and COPD: pharmacological manipulation of HDAC-2 as a therapeutic strategy. Expert Opin Ther Targets. 2007 Jun;11(6):745-55. Review

Matthews L et al.,Thiazolidinediones are partial agonists for the glucocorticoid receptor. Endocrinology. 2009 Jan;150(1):75-86.

Meja KK et al., Curcumin restores corticosteroid function in monocytes exposed to oxidants by maintaining HDAC2. Am J Respir Cell Mol Biol. 2008 Sep;39(3):312-23.

Menezes-de-Lima O Jr et al., Lipoxin A4 inhibits acute edema in mice: implications for the anti-edematogenic mechanism induced by aspirin. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2006 Sep;80(3-4):123-35

Miller GE et al., Clinical depression and regulation of the inflammatory response during acute stress. Psychosom Med. 2005 Sep-Oct;67(5):679-87.

Milne JC et al., Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes. Nature. 2007 Nov 29;450(7170):712-6

Moniuszko M et al., Oral glucocorticoid treatment decreases interleukin-10 receptor expression on peripheral blood leucocyte subsets. Clin Exp Immunol. 2009 Mar 9

Morand EF et al., Regulation of annexin I in rheumatoid synovial cells by glucocorticoids and interleukin-1. Mediators Inflamm. 2006;2006(2):73835.

Morand EF, Jefferiss CM, Dixey J, Mitra D, Goulding NJ. Impaired glucocorticoid induction of mononuclear leukocyte lipocortin-1 in rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism. 1994;37(2):207-211

Morton NM, Seckl JR. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and obesity. Front Horm Res. 2008;36:146-64. Review

Mulla A et al., Correlation between the antiinflammatory protein annexin 1 (lipocortin 1) and serum cortisol in subjects with normal and dysregulated adrenal function., J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jan;90(1):557-62

Nagaya T et al., A potential role of activated NF-kappa B in the pathogenesis of euthyroid sick syndrome., J Clin Invest. 2000 Aug;106(3):393-402

Nandakumar DN et al., Activation of NF-kappaB in lymphocytes and increase in serum immunoglobulin in hyperthyroidism: possible role of oxidative stress. Immunobiology. 2008;213(5):409-15.

Nareika A et al., High glucose enhances lipopolysaccharide-stimulated CD14 expression in U937 mononuclear cells by increasing nuclear factor kappaB and AP-1 activities. J Endocrinol. 2008 Jan;196(1):45-55

Navarro-Peran E, et al., The anti-inflammatory and anti-cancer properties of epigallocatechin-3-gallate are mediated by folate cycle disruption, adenosine release and NF-kappaB suppression. Inflamm Res. 2008 Oct;57(10):472-8

O'Connell MA, Rushworth SA. Curcumin: potential for hepatic fibrosis therapy?. Br J Pharmacol. 2008 Feb;153(3):403-5.

Olazabal I et al., Prolactin (PRL)-PRL receptor system increases cell proliferation involving JNK (c-Jun amino terminal kinase) and AP-1 activation: inhibition by glucocorticoids. Mol Endocrinol. 2000 Apr;14(4):564-75

Onda K et al., Role of mRNA expression of transcription factors in glucocorticoid sensitivity of peripheral blood mononuclear cells and disease state in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2004 Mar;31(3):464-9

Patel S et al., Association between serum vitamin D metabolite levels and disease activity in patients with early inflammatory polyarthritis. Arthritis Rheum. 2007 Jul;56(7):2143-9

Paul-Clark MJ et al., 15-epi-lipoxin A4-mediated induction of nitric oxide explains how aspirin inhibits acute inflammation. J Exp Med. 2004 Jul 5;200(1):69-78

Pedersen AE et al., Induction of regulatory dendritic cells by dexamethasone and 1alpha,25-Dihydroxyvitamin D(3). Immunol Lett. 2004 Jan 30;91(1):63-9

Perretti M et al., Mobilizing lipocortin 1 in adherent human leukocytes downregulates their transmigration. Nature Medicine.1996;2(11):1259-1262

Perretti M et al., Acute inflammatory response in the mouse: exacerbation by immunoneutralization of lipocortin 1. British Journal of Pharmacology. 1996;117

Perretti M, Flower RJ. Annexin 1 and the biology of the neutrophil. J Leukoc Biol. 2004 Jul;76(1):25-9. Epub 2004 Feb 13. Review.

Podgorski MR et al., Autoantibodies to lipocortin-1 are associated with impaired glucocorticoid responsiveness in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1992 Nov;19(11):1668-71

Pulsatelli L et al., Serum interleukin-6 receptor in polymyalgia rheumatica: a potential marker of relapse/recurrence risk.Arthritis Rheum. 2008 Aug 15;59(8):1147-54

Rahman I et al., Redox modulation of chromatin remodeling: impact on histone acetylation and deacetylation, NF-kappaB and pro-inflammatory gene expression. Biochem Pharmacol. 2004 Sep 15;68(6):1255-67. Review.

Reichardt HM et al., Repression of inflammatory responses in the absence of DNA binding by the glucocorticoid receptor. EMBO J. 2001 Dec 17;20(24):7168-73

Reichel H et al., Regulation of 1,25-dihydroxyvitamin D3 production by cultured alveolar macrophages from normal human donors and from patients with pulmonary sarcoidosis. J Clin Endocrinol Metab. 1987 Dec;65(6):1201-9

Riso P et al., Effect of broccoli intake on markers related to oxidative stress and cancer risk in healthy smokers and nonsmokers. Nutr Cancer. 2009;61(2):232-7

Romano M. Lipid mediators: lipoxin and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins. Inflamm Allergy Drug Targets. 2006 Apr;5(2):81-90. Review

Sahin M et al., Comparison of 1 mg and 2 mg overnight dexamethasone suppression tests for the screening of Cushing's syndrome in obese patients. Intern Med. 2009;48(1):33-9.

Sanden S et al., Glucocorticoid dose dependent downregulation of glucocorticoid receptors in patients with rheumatic diseases. J Rheumatol. 2000 May;27(5):1265-70

Sawmynaden P, Perretti M. Glucocorticoid upregulation of the annexin-A1 receptor in leukocytes. BiochemBiophys Res Commun. 2006 Nov 3;349(4):1351-5. Epub 2006 Sep 7

Schewitz LP et al., Glucocorticoids and the emerging importance of T cell subsets in steroid refractory diseases. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2009;31(1):1-22

Schmidt M et al., Reduced capacity for the reactivation of glucocorticoids in rheumatoid arthritis synovial cells: possible role of the sympathetic nervous system?Arthritis Rheum. 2005 Jun;52(6):1711-20

Shimizu M, Weinstein IB. Modulation of signal transduction by tea catechins and related phytochemicals. Mutat Res. 2005 Dec 11;591(1-2):147-60. Epub 2005 Jun 29. Review

Shoelson SE et al., Inflammation and the IKK beta/I kappa B/NF-kappa B axis in obesity- and diet-induced insulin resistance. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003 Dec;27 Suppl 3:S49-52. Review.

Singh R et al., Epigallocatechin-3-gallate inhibits interleukin-1beta-induced expression of nitric oxide synthase and production of nitric oxide in human chondrocytes: suppression of nuclear factor kappaB activation by degradation of the inhibitor of nuclear factor kappaB. Arthritis Rheum. 2002 Aug;46(8):2079-86.

Solito E et al., IL-6 stimulates annexin 1 expression and translocation and suggests a new biological role as class II acute phase protein. Cytokine. 1998 Jul;10(7):514-21

Solito E et al., Dexamethasone induces rapid serine-phosphorylation and membrane translocation of annexin 1 in a human folliculostellate cell line via a novel nongenomic mechanism involving the glucocorticoid receptor, protein kinase C, phosphatidylinositol 3-kinase, and mitogen-activated protein kinase. Endocrinology. 2003 Apr;144(4):1164-74

Souza DG et al., The required role of endogenously produced lipoxin A4 and annexin-1 for the production of IL-10 and inflammatory hyporesponsiveness in mice. J Immunol. 2007 Dec 15;179(12):8533-43

Stark JL et al., Social stress induces glucocorticoid resistance in macrophages. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001 Jun;280(6):R1799-805

Sternberg EM. Neuroendocrine regulation of autoimmune/inflammatory disease. J Endocrinol. 2001 Jun;169(3):429-35. Review

Stimson RH, Walker BR. Glucocorticoids and 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in obesity and the metabolic syndrome. Minerva Endocrinol. 2007 Sep;32(3):141-59. Review

Straub RH et al., Favorable role of interleukin 10 in patients with polymyalgia rheumatica. J Rheumatol. 1999 Jun;26(6):1318-25

Syed DN et al., Green tea polyphenol EGCG suppresses cigarette smoke condensate-induced NF-kappaB activation in normal human bronchial epithelial cells. Oncogene. 2007 Feb 1;26(5):673-82.

Szapary D et al., Differential modulation of glucocorticoid and progesterone receptor transactivation. Mol Cell Endocrinol. 2008 Feb 13;283(1-2):114-26.

Tagoe CE et al., Annexin-1 mediates TNF-alpha-stimulated matrix metalloproteinase secretion from rheumatoid arthritis synovial fibroblasts., J Immunol. 2008 Aug 15;181(4):2813-20

Talmor Y et al., Calcitriol blunts pro-atherosclerotic parameters through NFkappaB and p38 in vitro. Eur J Clin Invest. 2008 Aug;38(8):548-54

Tapia G et al., Thyroid hormone-induced oxidative stress triggers nuclear factor-kappaB activation and cytokine gene expression in rat liver. Free Radic Biol Med. 2003 Aug 1;35(3):257-65

Tilg H, Moschen AR. Inflammatory mechanisms in the regulation of insulin resistance. Mol Med. 2008 Mar-Apr;14(3-4):222-31. Review.

Tipoe GL et al., Green tea polyphenols as an anti-oxidant and anti-inflammatory agent for cardiovascular protection. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2007 Jun;7(2):135-44. Review.

Tomlinson JW et al., Reduced glucocorticoid production rate, decreased 5alpha-reductase activity, and adipose tissue insulin sensitization after weight loss. Diabetes. 2008 Jun;57(6):1536-43. Epub 2008 Mar 13

Tripathy NK et al., Anti-annexin V antibodies in Takayasu's arteritis: prevalence and relationship with disease activity. Clin ExpImmunol. 2003 Nov;134(2):360-4

Tsitoura DC, Enhancement of MEK/ERK signaling promotes glucocorticoid resistance in CD4+ T cells.Rothman PB. J Clin Invest. 2004 Feb;113(4):619-27

Unterberger C et al., Role of STAT3 in glucocorticoid-induced expression of the human IL-10 gene. Mol Immunol. 2008 Jun;45(11):3230-7. Epub 2008 Apr 9

Usharani P et al., Effect of NCB-02, atorvastatin and placebo on endothelial function, oxidative stress and inflammatory markers in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, parallel-group, placebo-controlled, 8-week study. Drugs R D. 2008;9(4):243-50

Van Bogaert T et al., Tumor necrosis factor inhibits glucocorticoid receptor function in mice: a strong signal toward lethal shock. J Biol Chem. 2011 Jul 29;286(30):26555-67.

van Everdingen AA et al., Down regulation of glucocorticoid receptors in early-diagnosed rheumatoid arthritis., Clin Exp Rheumatol. 2002 Jul-Aug;20(4):463-8.

Vareed SK et al., Pharmacokinetics of curcumin conjugate metabolites in healthy human subjects. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Jun;17(6):1411-7

Vinayagamoorthi R et al., Potentiation of humoral immune response and activation of NF-kappaB pathway in lymphocytes in experimentally induced hyperthyroid rats. Cell Immunol. 2005 Nov;238(1):56-60.

Vong L et al., Annexin 1 cleavage in activated neutrophils: a pivotal role for proteinase 3. J Biol Chem. 2007 Oct 12;282(41):29998-30004

Weisberg SP et al., Dietary curcumin significantly improves obesity-associated inflammation and diabetes in mouse models of diabesity. Endocrinology. 2008 Jul;149(7):3549-58.

Wiegand S et al., Reduced 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity in obese boys. Eur J Endocrinol. 2007 Sep;157(3):319-24

Wirtz PH et al., Higher body mass index (BMI) is associated with reduced glucocorticoid inhibition of inflammatory cytokine production following acute psychosocial stress in men. Psychoneuroendocrinology. 2008 Sep;33(8):1102-10. Epub 2008 Jul 21

Wolf J et al., Glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: low-dose therapy does not reduce responsiveness to higher doses. Clin Exp Rheumatol. 2008 Jan-Feb;26(1):113-6

Wu L et al., Immunomodulatory effects of erythromycin and its derivatives on human T-lymphocyte in vitro. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2007;29(3-4):587-96.

Wu L et al., Dietary approach to attenuate oxidative stress, hypertension, and inflammation in the cardiovascular system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 May 4;101(18):7094-9. Epub 2004 Apr 21

Xiao GS et al., Annexin-I as a potential target for green tea extract induced actin remodeling. Int J Cancer. 2007 Jan 1;120(1):111-20

Xing N et al., Distinctive dendritic cell modulation by vitamin D(3) and glucocorticoid pathways. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Sep 27;297(3):645-52

Xystrakis E et a., Reversing the defective induction of IL-10-secreting regulatory T cells in glucocorticoid-resistant asthma patients. J Clin Invest. 2006 Jan;116(1):146-55. Epub 2005 Dec 8

Yamamoto H et al., Sirtuin functions in health and disease. Mol Endocrinol. 2007 Aug;21(8):1745-55. Epub 2007 Apr 24. Review.

Yang X et al., Curcumin inhibits platelet-derived growth factor-stimulated vascular smooth muscle cell function and injury-induced neointima formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 Jan;26(1):85-90.

Yang YH et al., Modulation of inflammation and response to dexamethasone by Annexin 1 in antigen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 2004 Mar;50(3):976-84

Yang YH, Leech M, Hutchinson P, Holdsworth SR, Morand EF. Antiinflammatory effect of lipocortin 1 in experimental arthritis. Inflammation. 1997;21(6):583-596

Yang-Yen HF et al., Transcriptional interference between c-Jun and the glucocorticoid receptor: mutual inhibition of DNA binding due to direct protein-protein interaction. Cell. 1990 Sep 21;62(6):1205-15

Yeung F et al., Modulation of NF-kappaB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase. EMBO J. 2004 Jun 16;23(12):2369-80. Epub 2004 May 20.

Yoon JH, Baek SJ. Molecular targets of dietary polyphenols with anti-inflammatory properties.Yonsei Med J. 2005 Oct 31;46(5):585-96. Review

Yoshizaki T et al., SIRT1 exerts anti-inflammatory effects and improves insulin sensitivity in adipocytes. Mol Cell Biol. 2009 Mar;29(5):1363-74.

You T, Nicklas BJ. Chronic inflammation: role of adipose tissue and modulation by weight loss. Curr Diabetes Rev. 2006 Feb;2(1):29-37. Review

You JM et al., Mechanism of glucocorticoid-induced oxidative stress in rat hippocampal slice cultures. Can J Physiol Pharmacol. 2009 Jun;87(6):440-7

Zalewska-Kaszubska J et al.,Anti-inflammatory capabilities of macrolides. Pharmacol Res. 2001 Dec;44(6):451-4. Review

 

 

.

triangle 5
logo

www.volker-nehls.de