Chronobiologie

Alles hat seine Zeit: Chronobiologie und Cortisontherapie

Volker Nehls

“Die 24-stündige Periode, welche durch die regelmässige Umdrehung unseres Erdkörpers auch allen seinen Bewohnern mitgetheilt wird, zeichnet sich besonders in der physischen Ökonomie des Menschen aus. In allen Krankheiten äußert sich diese regelmässige Periode, und alle so wunderbar pünktlichen Termine in unserer physischen Geschichte werden im Grunde durch diese einzelne 24stündige Periode bestimmt. Sie ist gleichsam die Einheit der Natur-Chronologie” (Hufeland, 1797).

Der Arzt und Naturforscher Christoph Wilhelm Hufeland (1762-1836) war seiner Zeit in vielerlei Hinsicht voraus. Die Erkenntnis, dass der Tag-Nacht-Zyklus unser Leben nachhaltig beeinflusst, ist allerdings noch deutlich älter und wurde bereits von Ärzten der Antike gelehrt (für eine umfassende historische Übersicht der Chronobiologie s. Lemmer, 2009).

Während frühere Generationen davon ausgehen mussten, dass sich Organismen lediglich passiv den der Erdrotation geschuldeten Lichtzyklen anpassen, wissen wir heute, dass Tag und Nacht fest in unser Erbgut einprogrammiert sind. Wir alle tragen ein Chronometer in uns. Bereits Einzeller und Pflanzen sind auf den 24-Stunden-Tag geeicht, und diese Uhr läuft auch bei kompletter Dunkelheit weiter, wenngleich mit geringen Phasenverschiebungen. In den vergangenen Jahrzehnten wurden viele molekulare Details der inneren Uhr entschlüsselt und längst sind wir bei der praktischen Nutzanwendung, der Chronomedizin und Chronopharmakologie angekommen.

Unsere innere Uhr bestimmt nicht nur, wann wir erwachen und wann wir ermüden, sondern steuert auch Stoffwechselvorgänge und Hormonschwankungen. Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse wird in ihrer circadianen Rhythmik vom zentralen Zeitgeber, dem Nucleus suprachiasmaticus im Hypothalamus gesteuert. Umgekehrt gibt das Steroidhormon Cortisol den Takt für periphere circadiane Uhren an. Um die Wechselwirkungen zwischen innerer Uhr (circadianes Clock-System) und Glukocorticoidsystem zu verstehen, ist es nützlich, sich zunächst mit der molekularen Funktionsweise des endogenen Chronometers vertraut zu machen.

Circadianes Clock-System

Das circadiane Clock-System besteht aus der taktangebenden zentralen Uhr und zahlreichen peripheren untergeordneten Uhren (“slave clocks”). Jedes Organ besitzt eine eigene Uhr, und selbst einzelne Zellen haben alle erforderlichen Gene und Proteine, um im 24-Stunden-Rhythmus zu schwingen. Der Hauptzeitgeber, die “Kommander-Uhr”, ist ein Kerngebiet im Hypothalamus, der Nucleus suprachiasmaticus (NSC). Der NSC erhält Informationen über die Lichtverhältnisse durch das retinohypothalamische Bündel, eine Nervenbahn, die Lichtreize von der Netzhaut zum Hypothalamus leitet und so die intrinsische, mit genau einer 24,18 -h Periodik laufende Uhr auf den extrinsischen 24 h Tag eicht (Czeisler et al., 1999).

Die zentrale Uhr im NSC und die peripheren Uhren der Organe haben den gleichen molekularen Aufbau. Die entscheidenden Proteine sind die Transkriptionsfaktoren Clock (circadian locomotor output cycle kaput) und Bmal1 (brain-muscle-arnt-like protein 1). Clock und Bmal1 bilden ein Heterodimer, das durch Bindung an bestimmte DNA-Abschnitte die Expression nachgeschalteter Gene stimuliert. Zu den Clock-abhängigen Genen gehören auch solche, die für die Ausbildung des 24-Stunden-Rhythmus entscheidend sind, Period und Cryptochrom.

Period- und Cryptochrom-Proteine hemmen im Sinne einer negativen Rückkopplung Clock/Bmal1. Diese Rückkopplungsschleife generiert einen 24-Stunden Rhythmus, der nicht autonom ist, sondern durch exogene und endogene Signale beeinflusst wird. Clock-responsiv sind nicht nur die Gene für die Clock-Inhibitoren Period und Cryptochrome, sondern zahlreiche weitere Gene, die wichtige Funktionen im Stoffwechsel erfüllen. So sind ungefähr 10 % der Gene, die den Energiehaushalt regulieren, unter Kontrolle des Clock-Systems (Nader et al., 2010).

Mäuse, denen wichtige Clock-Gene fehlen, haben eine gestörte Wach-Schlaf-Periode. Die Tiere entwickeln zudem einen Diabetes mellitus, eine Adipositas und einen Aldosteronanstieg, der zu einem arteriellen Hypertonus führt (Doi et al., 2010; Doi et al., 2012). Die Symptome, die bei molekularen Defekten der Clock-Maschinerie oder bei einer umweltbedingten Desynchronisation (z.B. Schichtarbeit) des Clock-Systems entstehen, gleichen in erstaunlicher Weise den Symptomen eines metabolischen Syndroms (Nader et al., 2010; Arble et al., 2010; Kino und Chrousos, 2011).

Melatonin und Cortison

Lichtreize, die auf die Netzhaut fallen, werden über den NSC zur Zirbeldrüse, Epiphyse, weitergeleitet und hemmen dort die Sekretion des Hormons Melatonin. In der Nacht kommt es daher zu einer vermehrten Ausschüttung des Dunkelheitshormons. Das schlafanstossende Melatonin trägt zu einer Stabilisierung des 24 h Rhythmus bei, hat jedoch noch zahlreiche weitere Funktionen. Die Hauptmenge des Melatonins wird nicht in der Epiphyse, sondern in endokrinen (chromaffinen) Zellen des Magendarmtraktes produziert (Hardeland et al., 2011). Postprandial kommt es zu einem Melatoninanstieg, der aber keinen Einfluss auf die Periodik des zentralen Zeitgebers im NSC hat.

Melatonin ist ein wichtiger Taktgeber für periphere Uhren, so beeinflusst es das Clock-System der Nebennierenrinde und hemmt die ACTH-abhängige Cortisolproduktion (Campino et al., 2011). Unter noch näher zu definierenden Bedingungen kann Melatonin offenbar cortisolantagonistische Wirkungen entfalten und die Transaktivierung des Glukocorticoidrezeptors hemmen (Presmann et al., 2006; Quiros et al., 2008). Melatonin wirkt in vielen zellbiologischen Modellen antioxidativ und entzündungshemmend, zum Teil durch eine Hemmung der entzündungsfördernden Transkriptionsfaktoren NF-kappaB und AP-1 (Übersicht bei Luchetti et al., 2010). Auch über diesen Mechanismus ist Melatonin wahrscheinlich in der Lage, die Cortisolbiochemie zu beeinflussen.

Melatonin entsteht aus der Aminosäure L-Tryptophan. Durch Einnahme tryptophanreicher Kost (z.B. Nüsse) kann entsprechend ein stärkerer Melatoninanstieg induziert werden als durch tryptophanarme Kost. Wahrscheinliche Funktionen für intestinales Melatonin sind die Regulation der Darmperistaltik und eine Schutzfunktion für Schleimhäute, bedingt durch die antioxidative Wirkung des Hormons (Bubenik, 2002). Nach Nahrungsaufnahme erhöht sich der Melatoningehalt im Pfortaderblut (Bubenik et al., 2000), Melatonin wird somit aus dem Darm über die Pfortader in die Leber transportiert.

Patienten mit NASH (nicht-alkoholischer Steatohepatitis, Fettleber) zeigten nach oraler Therapie mit Melatonin signifikant niedrigere Leberenzyme und eine erhöhte Insulinsensitivität (Gonciarz et al., 2010; Cichoz-Lach et al., 2010). Aufgrund der antiinflammatorischen und günstigen metabolischen Effekte wird derzeit der Einsatz des Hormons in der Behandlung des metabolischen Syndroms diskutiert (Cardinali et al., 2011; Nduhirabandi et al., 2012). Da metabolische Patienten oft einen gestörten Schlaf-Wach-Rhythmus zeigen, erscheint das schlaffördernde Melatonin als eine mögliche Therapieoption.

Darmbakterien schwingen mit

Patienten mit metabolischem Syndrom und Schlafapnoe-Syndrom weisen oft eine intestinale Dysbiose, also eine Überwucherung der physiologischen Bakterienflora des Darmes durch pathologische Bakterienspezies, wie z.B. Firmicutes-Stämme auf. Überraschenderweise fand sich jetzt, dass auch Darmbakterien circadian oszillieren (Thaiss et al., 2016). Dieser Rhythmus der Darmbakterien ist abhängig von der Nahrungsaufnahme sowie von der Zusammensetzung des Mikrobioms. Die Oszillationen steuern die peripheren circadianen Rhythmen des Wirtes, insbesondere die Periodik der Leberepithelzellen (Murakami et al., 2016).

Umgekehrt wird die Periodik des Mikrobioms, z.B. die zyklische Produktion von kurzkettigen Fettsäuren, durch die Clock-Maschinerie der Wirtszellen gesteuert. Genmanipulierte Mäuse mit einem defekten Clock-System tragen Darmbakterien in sich, die eine gestörte circadiane Periodik zeigen (Übersicht bei Mu et al., 2016).

Eine Störung des Mikrobioms, z.B. durch ungesunde Ernährung oder durch eine Antibiotikatherapie, übertragt sich daher über eine Veränderung der circadianen Rhythmen auf den Menschen. Mit großer Wahrscheinlichkeit führt eine intestinale Dysbiose so zur Entstehung von Fettleber, metabolischem Syndrom und Diabetes mellitus. Weitere Informationen zum Immunsystem des Darmes finden sich hier

Vermittelt werden diese pathophysiologischen Vorgänge u.a. durch eine Störung des Glukokortikoidstoffwechsels. Zum einen kann eine bakterielle Überwucherung über eine chronische Inflammation eine Cortisonresistenz induzieren. Weiterhin führen entzündliche Botenstoffe, die über das Pfortadersystem transportiert werden, zu einer Aktivierung des vor allem in der Leber exprimierten Enzyms 11-beta-Hydroxysteroiddehydrogenese (11-beta-HSD1). Die 11-beta-HSD1 ist ein wichtiges Enzym, das inaktives Cortison in aktives Cortisol umwandelt (Iwasaki et al., 2008). Eine gezielte Hemmung dieses Enzyms bremst die Entwicklung eines metabolischen Syndroms in Mäusen, die einer fettreichen Ernährung ausgesetzt sind (Anil et al., 2014). Inflammatorische Zytokine aus dem Darm erhöhen somit die Cortisolproduktion in der Leber, mit der Folge einer verstärkten Glukoneogenese, einer Insulinresistenz und Entwicklung eines metabolischen Syndroms.

Sogar die postnatale Entwicklung und die Gesunderhaltung des enteralen und zentralnervösen Nervensystems ist abhängig von einer intakten Mikrobiota (Mu et al., 2016). Eine durch ungesunde (fettreiche) Ernährung herbeigeführte Dysbiose des Darmes führt in relativ kurzer Zeit (Tage) zu einer entzündlichen Zellaktivierung von Mikrogliazellen im Hypothalamus, vermittelt u.a. über vagale Afferenzen (Waise et al., 2015). Mäuse, denen Darmbakterien fehlen, zeigen eine Störung der Blut-Hirn-Schranke. Dieser Effekt wird antagonisiert durch Gabe von Butyrat oder durch eine Kolonisierung des Darmes mit Bakterien (Mu et al., 2016).

Nager mit fehlender Bakterienbesiedlung des Darmes zeigen unter Stressbedingungen eine erhöhte Expression von CRF im Hypothalamus und somit eine erhöhte Produktion von Corticosteron (dem menschlichen Cortisol entsprechend; Mu et al., 2016). Eine gesunde bakterielle Darmflora kann somit dazu beitragen, Cortisolspiegel zu senken und den Organismus gegen Stress zu schützen.

Regulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse (HHN) durch das Clock-System

Das Nebennierenhormon Cortisol erreicht sein Konzentrationsmaximum in den frühen Morgenstunden und fällt dann bis in die Nacht auf sehr niedrige Werte ab. Dieser circadiane Rhythmus wird wesentlich durch das zentrale Clock-System gesteuert. Vom NSC projizieren Nervenfasern in die hypothalamischen Kerngebiete, die CRH und AVP bilden, Steuerhormone, die über das ACTH der Hypophyse zur Stimulation der Cortisolsynthese in der Nebennierenrinde führen.

Molekulare Defekte der zentralen Uhr, z.B. durch Mutation entscheidender Proteine wie Period, führen zu erhöhten Glukocorticoidspiegeln, denen ein circadianer Rhythmus fehlt (Übersicht s. Nader et al., 2010). Die zentrale Uhr im NSC ist somit von grosser Bedeutung für die Einstellung der circadianen Cortisol-Periodik. Nicht nur genetische Defekte des Clock-Systems, sondern auch eine Desynchronisation der Organuhren, z.B. durch chronischen Jet-Lag oder durch Schichtarbeit, kann über einen funktionellen Hypercortisolismus zu unerwünschten Effekten auf den Stoffwechsel führen (Nader et al., 2010; Kino und Chrousos 2011; Vyas et al., 2012).

Neben der Synthese wird auch die Wirkung der Glukocorticoide durch das Clock-System reguliert. Clock/Bmal1 bindet an den Glukocorticoidrezeptor, acetyliert diesen und hemmt so dessen Transkriptionsaktivität (Nader et al., 2009; Charmandari et al., 2011). Da Clock/Bmal1 im circadianen Intervall vermehrt morgens exprimiert wird, lässt sich schlussfolgern, dass Glukocorticoide morgens einen anderen Effekt haben als abends. Anticyclisch, also z.B. abends und somit gegen die circadiane Periodik verabreichte Glukocorticoide können über diesen Mechanismus eine stärkere Wirkung entfalten als nach morgendlicher Einnahme. Dieses betrifft sowohl die erwünschten entzündungshemmenden als auch die unerwünschten Effekte auf den Stoffwechsel.

Die unterschiedliche Wirkung der Gukocorticoide im Tagesverlauf zeigt sich auch in der Feedback-Sensitivität. Der ACTH-supprimierende Effekt von Cortisol ist ausgeprägter in den Abend- und Nachtstunden (wenn Cortisolspiegel normalerweise niedrig sind) und abgeschwächt in den Morgenstunden, wenn das Cortisol sein Tageshoch erreicht (Übersicht bei Dickmeis, 2009).

Beeinflussung des Clock-Systems durch Glukocorticoide

Während die zentrale molekulare Uhr die circadiane Rhythmik der Cortisolsynthese steuert, beeinflussen Glukocorticoide die peripheren Clock-Systeme (Mavroudis et al., 2012), nicht jedoch die Periodik des übergeordneten Zeitgebers im NSC (Balsalobre et al., 2000). Cortisol und Nahrungsaufnahme führen zu einer Phasenverschiebung der peripheren Uhren, nach Wegfall dieser Zeitgeber gewinnt wieder der kommandierende übergeordnete NSC-Rhythmus die Steuerungsfunktion und sorgt für eine Resynchronisierung der zentralen Uhr mit den peripheren Uhren.

Clock-abhängige Gene wie Period1 haben Glukocorticoid-responsive Elemente in ihrer Promotor-Region. Glukocorticoide wie Dexamethason führen so zu einer Hochregulation der Period-Expression und zu einer Phasenverschiebung (Pezük et al., 2012; Übersicht bei Dickmeis, 2009). Erst kürzlich wurde gezeigt, dass Glukocorticoide bereits in sehr geringen Konzentrationen, wie sie z.B. in der Ruhephase auftreten, die Expression des wichtigen Phasenproteins Period1 stimulieren (Reddy et al., 2012).

Wie sinnvoll ein solcher Eingriff der Glukocorticoide in die circadiane Periodik prinzipiell ist, zeigt das Beispiel der Fluchtreaktion. Cortisol ist ein Stresshormon, das in Zeiten der Gefahr dafür sorgt, dass Muskeln reichlich Glukose und Fettsäuren zur Verfügung gestellt werden. Der Stoffwechsel unter Cortisol ist katabol: energiereiche Makromoleküle werden abgebaut, um kurzfristig verfügbare Energie bereitzustellen, die für die glückliche Flucht unverzichtbar ist. Daher ist die Unterbrechung des Ruherhythmus durch das Stresshormon Cortisol vital erforderlich. Häufig wiederkehrende Stressereignisse gehen allerdings mit einem erhöhten metabolischen Risiko einher. Hypercortisolismus und Glukocorticoide, die bei chronisch gestressten Menschen noch in den Abend- und Nachtstunden erhöht sind, führen zu Insulinresistenz, Arteriosklerose und Leberverfettung.

Der circadiane Organrhythmus der Leber wird zwar stark durch Glukocorticoide beeinflusst (Reddy et al., 2007), läuft aber auch in genetisch veränderten Organen mit fehlendem Glukocorticoidrezeptor weiter, die Leber ist also in ihrem Grundrhythmus nicht auf Cortisol angewiesen (Le Minh et al., 2001). Anders verhält es sich mit anderen Geweben, z.B. dem zentralen Mandelkern (Amygdala), einer Gehirnregion, die wichtig ist für Emotionsverarbeitung und Gedächtnis. Der circadiane Rhythmus der Amygdala ist von einer intakten circadianen Cortisol-Periodik abhängig. Entfernt man Ratten die Nebennieren und somit das Cortisol-produzierende Organ, so wird die circadiane Oszillation im zentralen Kern der Amygdala erheblich abgeschwächt (Lamont et al., 2005).

Gibt man den Tieren dann Corticosteron (entspricht dem menschlichen Cortisol) periodisch mit dem Trinkwasser, so entwickelt sich ein circadianer Glukocorticoidrhythmus, der zu einer Erholung der Amygdala-Periodik führt. Gibt man den Tieren das Corticosteron jedoch nicht periodisch, sondern kontinuierlich, so entwickelt sich kein circadianer Glukocorticoidrhythmus und eine Erholung der Mandelkern-Oszillation bleibt aus (Segall et al., 2006).

Diese Experimente zeigen eindrucksvoll, wie wichtig es ist, in der Cortisontherapie den physiologischen circadianen Rhythmus des Cortisols zu beachten. Eine Störung, z.B. durch eine dauerhafte abendliche Einnahme eines Cortisonpräparates, kann zu Schwankungen führen, wie wir sie von der chronischen Stressreaktion kennen, mit abends und nachts erhöhten Cortisolwerten und einem erniedrigten Cortisol am Morgen (Kino und Chrousos, 2011).

Chronotherapie

Die neuen Erkenntnisse zur Chronobiologie haben auch die Therapie bereichert. So wissen wir heute, dass manche Blutdruckmittel die Expression von Genen beeinflussen, die die circadiane Rhythmik regulieren. ACE-Hemmer und andere Antihypertensiva können zu einem günstigeren circadianen Blutdruckprofil führen, wenn sie abends eingenommen werden (Hermida et al., 2012).

Die Morgensteifigkeit bei der rheumatoiden Arthritis ist zum Teil Folge eines nächtlichen Anstiegs von Entzündungsmediatoren wie Interleukin-6. Als neue therapeutische Strategie beworben wird daher der Einsatz eines abendlich einzunehmenden Prednison-Präparates mit verzögerter Wirkstofffreisetzung ca. 2 Uhr nachts (Kirwan und Buttgereit, 2012; modified-release prednisone; Handelsname: Lodotra).

Das Prednison wird bei dieser Therapie nicht dann wirksam, wenn es physiologischerweise zu einem Cortisolmaximum kommt, also zwischen 6 und 8:00 morgens, sondern 4 bis 6 Stunden früher, also um 2:00 nachts. Clocksystem und Cortisolsystem sind jedoch eng miteinander verzahnt, und Glukocorticoide sind, wie bereits ausgeführt wurde, wichtige Taktgeber für zahlreiche periphere Uhren. Entsprechend sind die Langzeitfolgen einer dauerhaften Phasenverschiebung des Glukocorticoidrhythmus noch kaum abzuschätzen.

Zu befürchten wäre, dass eine solche antizyklische Cortisontherapie, zumindest bei langfristiger Anwendung, zu einer Desynchronisation des Clock-Systems führt. Die bekannten Cortison-Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme und diabetogene Effekte fallen nach heutigem Kenntnisstand stärker aus, wenn das Cortison nicht rhythmuskonform, sondern zeitversetzt gegeben wird. Eine chronische Desynchronisation (“circadian misalignment”) des Clock-Systems erhöht das Risiko, ein metabolisches Syndrom zu entwickeln und somit die Gefahr für Diabetes, Bluthochdruck und Herzinfarkt (Vyas et al., 2012).

Alles hat seine Zeit

Circadiane Schwankungen der Körperfunktionen sind seit dem Altertum bekannt. Wie raffiniert die innere Uhr tatsächlich aufgebaut ist, wurde allerdings erst in den vergangenen Jahren erforscht. Cortisol ist einer der wichtigsten Taktgeber für periphere Uhren. Als “peripher” gelten dabei keineswegs nur Uhren wie die circadiane Uhr der Leber oder die Clock-Maschinerie von Lymphozyten, sondern auch cerebrale Bereiche wie die Amygdala. “Peripher” ist also alles - bis auf den NSC, dem Glukocorticoidrezeptoren fehlen (Balsalobre et al., 2000).

Auch hypothalamische Kerngebiete, die den Appetit regulieren, funktionieren im 24 h Rhythmus. Der Takt wird gehalten durch Nervenfasern, die vom NSC in diese Nuclei ausstrahlen, sowie durch endokrine und nervale Signale des Darmtraktes. Cortisol verändert die circadiane Periodik in diesen für Gewichtsregulation und Stoffwechsel wichtigen Zentren und moduliert die Freisetzung von appetitregulierenden Peptiden (Huang et al., 2011; s. auch Cortison und Gewichtszunahme).

Die Regulation des Stoffwechsels und Appetits wird stark beeinflusst durch das intestinale Mikrobiom. Darmbakterien haben wie menschliche Zellen einen circadianen Rhythmus und verstoffwechseln unverdauliche pflanzliche Faserstoffe zu kurzkettigen Fettsäuren wie Butyrat, Acetat oder Proprionat. Diese Fettsäuren hemmen die Bildung von Cortisol aus Cortison in der Leber und fördern die Inaktivierung von Cortisol. Zugleich induzieren diese Metabolite die Bildung von Darmhormonen (GFP-1 u.a.), die im Hypothalamus appetithemmend und antiinflammatorisch wirken.

Mit Respekt vor der wichtigen Steuerungsfunktion des circadianen Glukocorticoidrhythmus sollte man in der Klinik darauf achten, möglichst rhythmuskonform zu behandeln. Der gute und seit vielen Jahren praktizierte Brauch, im Falle einer notwendigen Cortisontherapie nach Möglichkeit die gesamte Tagesdosis, aber zumindest 2/3 oder 3/4 der Dosis frühmorgens zu geben, wird durch die neueren Erkenntnisse der Chronobiologie keinesfalls in Frage gestellt, sondern vielmehr auf ein noch solideres wissenschaftliches Fundament gesetzt.

online seit 18.11.2012

überarbeitet 20.05.2017

 

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