Schilddrüse und Polyarthrose

Systemische und gewebespezifische Versorgung mit Schilddrüsenhormon

Zur Rolle der Deiodinasen bei der Polyarthrose

Volker Nehls

Ein TSH-Wert zwischen 0,3 und 2,5 µU/l zeigt nach heutiger Übereinkunft eine ausreichende Versorgung mit Schilddrüsenhormon an. L-Thyroxin (Tetrajodthyronin), das sogenannte T4, ist an vier Stellen jodiert und stellt mit einer Halbwertszeit von ca. 7 Tagen die Speicherform des Schilddrüsenhormons dar. T4 gilt als Prohormon und wird durch Dejodasen (Deiodinasen) zu dem eigentlich wirksamen T3 (Liothyronin) metabolisiert, das nur eine Halbwertszeit von ca. 10-20 Stunden hat. Selbst bei Patienten, die ihre Schilddrüsenfunktion komplett verloren haben, entsteht aus dem eingenommenen T4 durch die Aktivität der Deiodinasen eine normale T3- Konzentration im Serum (Jonklaas et al., 2008). Eine zusätzliche Einnahme von T3 erscheint daher unnötig.

Dennoch wurde vor einigen Jahren postuliert, dass die Lebensqualität bei Patienten, die T4/T3-Kombinationspräparate einnehmen, besser sei (Bunevicius et al., 1999). Dieses liess sich durch nachfolgende Studien nicht bestätigen und es besteht heute weitgehende Einigkeit, dass eine alleinige Substitution mit L-Thyroxin angemessen und ausreichend ist (Wiersinga, 2001; Escobar-Morreale et al., 2005; Ma et al., 2009). Aufgrund der kurzen Halbwertszeit des T3 führt die Substitution mit T3 zu starken Schwankungen des Serumspiegels (Saravanan et al., 2007). Biologisch vorgesehen und sinnvoll ist es jedoch, die T3- Konzentration in engen Grenzen konstant zu halten.

Die Bildung des aktiven T3 aus T4 durch die Deiodinase vom Typ 1 und Typ 2 (D1, D2) ist exakt reguliert, ebenso wie die Inaktivierung des T3 durch die Deiodinase Typ 3 (D3) zu T2 bzw. T4 zu reverse T3 (Köhrle et al., 2005). Die lokale Aktivität der D2 und D3 entscheidet daher über die Sättigung des intrazellulären Schilddrüsenhormonrezeptors mit T3. So findet sich der Rezeptor in Leber und Nieren zu ca. 50 % an T3 gebunden, während die Sättigung des Rezeptors im Gehirn bei ca. 95 % liegt (Bianco et al., 2002). Eine Überaktivierung der D2 relativ zu D3 führt zu einer gewebespezifischen Hyperthyreose, ein Überwiegen der D3-Aktivität zu einer verstärkten Inaktivierung von T3 und somit zu einer lokalen Hypothyreose.

Fötales Gewebe exprimiert relativ viel D3 (Capelo et al., 2008), in adulten Geweben findet sich jedoch unter physiologischen Bedingungen eine Expression des Enzyms nur in der Lunge, Haut, ZNS und in besonders hoher Konzentration in der Plazenta (Bianco et al., 2002; Salvatore et al., 1995). Die Transkription des Enzyms wird nach der Geburt stark reduziert, bedingt zumindest partiell durch den Anstieg des Sauerstoffpartialdruckes im Blut (Simonides et al., 2008). In Tumorgewebe, bei Entzündungen, Sauerstoffmangel und in anderen pathologischen Situationen wird die D3 jedoch reaktiviert (Boelen et al., 2008; Simonides et al., 2008; Huang and Bianco, 2008). Vor allem vaskuläre Tumoren (Hämangiome) können im Einzelfall so viel D3 exprimieren, dass ein erhöhter Schilddrüsenhormonverbrauch mit Abfall von T3 und Anstieg des TSH die Folge ist (konsumptive Hypothyreose; Huang et al., 2002).

Auch D2 wird verstärkt in entzündlichen Situationen und NF-kappaB-abhängig induziert (Sanchez et al., 2008), der Nettoeffekt bei schweren systemischen Erkrankungen ist allerdings stets ein Abfall des T3 (Peeters et al., 2003). Dieses sogenannte Low T 3-Syndrom (euthyroid sick syndrome; nonthyroidal illness) ist offenbar biologisch sinnvoll. Eine Absenkung der T3-Konzentration reduziert den Sauerstoffverbrauch und hierdurch die Entstehung radikaler Sauerstoffspezies (Venditti et al., 2006, 2009). Die Stimulation des Schilddrüsenhormon-inaktivierenden Enzyms D3 durch Hypoxie und inflammatorische Zytokine reduziert daher oxidativen Stress und wirkt auf diese Weise entzündungshemmend. Knockout-Tiere, denen die Deiodinase 3 fehlt, zeigen unter den Bedingungen einer Hyperthyreose einen stärkeren Gewichtsverlust und haben eine höhere Letalität als normale Tiere (Hernandez et al., 2007).

 

Rheumatologische Aspekte von lokalen Hyper- und Hypothyreosen

Deiodinasen (D2, D3) werden von Zellen des muskuloskelettalen Systems exprimiert (Williams et al., 2008; Gouveia et al., 2005), wenngleich hier noch große Wissenslücken bestehen. An Organkulturen wurde gezeigt, dass Osteoblasten D2-Aktivität besitzen (Gouveia et al., 2005). Es ist daher wahrscheinlich, dass die lokale Deiodinase-Aktivität des subchondralen Knochens eine wichtige Funktion für die Biologie des Gelenkknorpels hat. Dafür spricht auch eine kürzlich erschiene Publikation, nach der eine Genvariante der Deiodinase 2 zur Entwicklung von Arthrosen prädisponiert (Bos et al., 2008; Meulenbelt et al., 2008), nach Ansicht der Autoren infolge einer ungenügenden Enzymaktivität und Entwicklung einer lokalen Hypothyreose am Gelenkknorpel. Eine reduzierte D2-Aktivität führt bei Hühnern zu dem Krankheitsbild der tibialen Dyschondroplasie (Shen et al., 2004). Die resultierende gewebespezifische Hypothyreose führt zu einer unzureichenden terminalen Differenzierung des Wachstumsfugenknorpels und zu krankhaften Verformungen der unteren Gliedmassen.

Dass Knorpelzellen wesentlich durch Schilddrüsenhormon reguliert werden, ist seit vielen Jahren bekannt. Aus pathophysiologischer Sicht kann sowohl ein Überangebot wie ein Mangel an T3 zu einem Gelenkverschleiß führen. Eine lokale Überproduktion von T3 würde die Differenzierung von Knorpelzellen stimulieren und eine akzelerierte Verkalkung des neugebildeten Knorpels zur Folge haben. Die Ausbildung von Osteophyten rekapituliert die Vorgänge der enchondralen Ossifikation, ähnlich dem Knorpelwachstum in den Epiphysenfugen während des Längenwachstums (Aspden et al., 2008). Eine Hyperthyreose bei Kindern führt zu einem akzelerierten Wachstum mit vorzeitigem Schluß der Epiphysenfugen (Takamatsu et al., 1999).

Denkbar ist, dass bei der Arthrose lokal erhöhte T3-Konzentrationen auf den Gelenknorpel einwirken, diesen stimulieren und auf diese Weise das Wachstum von Osteophyten fördern. Am Knochen führt die Hyperthyreose zu einem erhöhten Umsatz mit Tendenz zu stärkerer Resorption (Akalin et al., 2002). Die strukturellen Veränderungen des Knochens bei der Fingerpolyarthrose wären durchaus mit einer lokalen Hyperthyreose vereinbar. Szintigraphisch zeigt sich ein erhöhter Knochenumsatz und das Röntgenbild zeigt zystische und poröse Veränderungen des subchondralen Kochens im Sinne einer lokal verstärkten Knochenresorption.

Eine erhöhte Sympathikusaktivität könnte verstärkend wirken (Hosoi et al., 1999). Adrenalin und Noradrenalin erhöhen in verschiedenen Zellarten die Konzentration des second messenger cAMP; D2 wird durch cAMP aktiviert. Eine krankhafte Erhöhung der cAMP-Bildung bei der polyostotischen fibrösen Dysplasie (McCune-Albright-Syndrom) führt zu einer zystischen Erkrankung und Verbiegung der Knochen und geht häufig mit einer T3-Hyperthyreose einher (Celi et al., 2008; Dumitrescu CE, Collins MT, 2008).

Während T3 das Knorpelwachstum stimuliert, wirkt das aktive Vitamin D, Calcitriol, als Inhibitor der terminalen Differenzierung (Williams et al., 1998) und induziert - indirekt über einen Anstieg der Phosphatkonzentration - in einem Caspase-abhängigen Prozess die Apoptose von hypertrophen Chondrozyten (Sabbagh et al., 2005; Tiosano und Hochberg, 2009). Es mag daher spekuliert werden, ob die Polyarthrose-Entstehung gefördert wird durch eine lokale Dysbalance von T3 und dessen Gegenspieler Phosphat. Für die Bedeutung des Vitamin D bzw. des Serum-Phosphats sprechen jüngere epidemiologische Untersuchungen, nach denen das Risiko, eine Knie- oder Hüftgelenksarthose zu entwickeln, erhöht ist bei Patienten mit einem Vitamin D-Mangel (Bergink et al., 2009: Breijawi et al., 2009).

Entscheidend für die Gesundheit des Knorpels ist möglicherweise die konstante Einwirkung einer optimalen T3-Konzentration und die Vermeidung von zu starken Konzentrationsschwankungen. Diese Balance wird garantiert durch die intrazellulären Enzyme D2 (lokal T3-erhöhend) und D3 (T3 senkend). Ein Mangel an Schilddrüsenhormon stimuliert die Expression und Aktivität der D2, eine physiologisch sinnvolle Rückkopplung, da dieses Enzym das Prohormon T4 zum aktiven T3 konvertiert. D2 hat nur eine Halbwertszeit von 20-30 min.. Im Falle einer einmal täglichen T3-Einnahme wird zunächst für wenige Stunden ein supraphysiologischer T3-Spiegel hergestellt. Die Hemmung der D2-Aktivität fiele dann in die Phase des fallenden T3-Spiegels. In der zweiten Tageshälfte müsste aufgrund dieser Überlegungen mit einer lokal verstärkten Hypothyreose gerechnet werden, da T3 aufgrund der nur kurzen Halbwertszeit relativ schnell abfällt und zugleich im Gewebe aufgrund der Enzymhemmung der D2 möglicherweise eine ungenügende Bereitstellung von T3 erfolgt.

Verstärkt werden könnte diese Dysbalance noch durch eine Stimulation der Transkription der D3 durch T3 (Bianco et al., 2002), eine eigentlich ebenso sinnvolle Rückkopplung, die zu hohe lokale T3-Konzentrationen verhindern soll. Eine andauernde Aktivierung der D3 könnte in Kombination mit der supprimierten D2 zu einem zusätzlichen lokalen Abfall der Schilddrüsenhormonkonzentration nach Einnahme von Liothyronin (T3) führen. Das Verhältnis D3/D2-Aktivität nach mehrstündiger Exposition mit supraphysiologischen T3-Konzentrationen wird daher möglicherweise lokal zu einem stärkeren T3-Abfall führen, als es aufgrund der Halbwertszeit des T3 erwartet werden müsste. Nicht auszuschliessen ist daher, dass bei dauerhafter Anwendung von T3 das hormonelle Equilibrium am Gelenkknorpel im Sinne einer Begünstigung von degenerativen Prozessen (Arthrose) beeinträchtigt wird. Die Substitution von Schilddrüsenhormon sollte daher aus rheumatologischer Sicht prinzipiell mit L-Thyroxin (T4) erfolgen.

Durch Entzündungsvorgänge angeregte weisse Blutkörperchen (Granulozyten, Makrophagen) bilden vermehrt D3 (Boelen et al., 2008). Ein lokaler Abfall der T3-Konzentration im Entzündungsherd könnte die Folge sein, entsprechend würden weniger reaktive Sauerstoffverbindungen entstehen und die Inflammation könnte auf diese Weise eingegrenzt werden. Künftige Untersuchungen müssen zeigen, welche Rolle Deiodinasen bei rheumatischen Gelenkentzündungen spielen.

Manche Rheumamedikamente beeinflussen die T4/T3-Konversion. Gold ist ein starker kompetitiver Inhibitor der D1 und ein relativ schwacher Inhibitor der D3 (Rev.: Bianco et al., 2002), während Glukocorticoide die D3-Aktivität reduzieren und so T3 erhöhen (Bianco et al., 2002). Auch andere Hormone modulieren die Deiodierung des Thyroxins. Wachstumshormon hemmt die Transkription der D3 und erhöht so den systemischen T3-Spiegel (Rev: Bianco et al., 2002). 

online seit 17.11.09

 

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