Arteriosklerose und Rheuma

Arteriosklerose bei Erkrankungen des Immunsystems

Volker Nehls

Dass es sich bei der Arteriosklerose um eine entzündliche Erkrankung der Gefäßwand handelt, wurde bereits von Carl von Rokitansky (1804-1878) und Rudolf Virchow (1821-1902) erkannt. Wichtige Schritte in der Krankheitsentstehung sind die Andockung von Monozyten an das aktivierte Gefäßendothel, die Migration der Zellen in das subendotheliale Gewebe und schliesslich die Differenzierung der Monozyten in Makrophagen. Diese exprimieren Rezeptoren für die Erkennung von Lipoproteinen (Scavenger-Rezeptoren; Kzhyshkowska et al., 2012) und wandeln sich mit zunehmender Aufnahme von Lipiden in Schaumzellen (foam cells) um.

Umfangreiche Daten der vergangenen Jahrzehnte belegen, dass das Cholesterin als wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung der Atheromatose gesehen werden muss. Durch Behandlung mit Cholesterinsenkern aus der Gruppe der Statine kann die Zahl von Herzinfarkten und Schlaganfällen signifikant gesenkt werden. Wenn die Gefäßwand nicht durch Cholesterin, sondern durch Bluthochdruck oder Diabetes mellitus geschädigt wird, sind Statine ebenfalls therapeutisch wirksam (Übersicht bei Libby und Crea, 2010). Statine wirken daher nicht nur durch ihre Eigenschaft als Cholesterinsenker, sondern auch als Entzündungshemmer.

Die systemische Entzündungsaktivität ist ein weiterer akzeptierter Trigger für die Arteriosklerose, wenngleich das C-reaktive Protein (CRP) als Risikofaktor weniger gut standardisiert ist als das Cholesterin (Danesh et al., 2004). In der JUPITER-Studie wurde aber gezeigt, dass das kardiovaskuläre Risiko mit dem CRP steigt und dass Statine bei Patienten mit erhöhtem C-reaktiven Protein, aber normalen Cholesterinwerten, die Rate an kardiovaskulären Ereignissen und kardiovaskulär bedingten Todesfällen signifikant reduzieren (Ridker et al., 2008).

Rheumatoide Arthritis und Arteriosklerose

Neben der krankheitsbedingten Immobilität und Nebenwirkungen von Medikamenten (Cortison, NSAR, COX2-Hemmer) führt vor allem die chronische Entzündungsaktivität zu einer entzündlichen Mitreaktion der Arterien und somit zur Arteriosklerose (Bisoendial et al., 2009). Das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, vor allem Herzinfarkte, ist bei Patientinnen mit langjähriger rheumatoider Arthritis um ca. 60 % erhöht (Turesson et al., 2008). Auch das Risiko, einen Schlaganfall zu erleiden, erhöht sich bei der rheumatoiden Arthritis (Zöller et al., 2012). Während die Apoplex-Rate zu Beginn der Erkrankung noch kaum erhöht ist, verdoppelt sich die Inzidenz von ischämischen Insulten nach zehnjährigem Krankheitsverlauf (Holmquist et al., 2012).

Die in der Regel positive Korrelation zwischen Cholesterin und kardiovaskulären Erkrankungen scheint sich bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und einem Serumcholesterin < 4 mmol/l umzukehren: je niedriger das Cholesterin, umso höher das Herzinfarktrisiko (Myasoedova et al., 2011). Hochentzündliche Erkrankungen und schwere Infektionen hemmen die Cholesterinsynthese und führen so zu einer Erniedrigung des Cholesterins (Bonville et al., 2004). Diese entzündlich bedingte Hypocholesterinämie reduziert das Arterioskleroserisiko aber keinesfalls.

Es gilt vielmehr: je höher die Blutsenkungsgeschwindigkeit, desto wahrscheinlicher ist die Entwicklung eines arterioklerotischen Gefäßleidens (Myasoedova et al., 2011). Patienten, die mit Methotrexat behandelt werden, erleiden nur halb so häufig ein Herzversagen wie Patienten ohne Methotrexat (Myasoedova et al., 2011). Der gefäßprotektive Effekt des Methotrexats lässt sich möglicherweise nicht nur durch die Entzündungshemmung, sondern auch dadurch erklären, dass Methotrexat den Cholesterin-Efflux aus Makrophagen (“reverse cholesterol transport”) verstärkt und auf diese Weise die Entwicklung von Schaumzellen verhindert (Reiss et al., 2008).

Frauen sind deutlich häufiger von der rheumatoiden Arthritis betroffen als Männer. Daher muss die geschlechtsspezifische Wirksamkeit einer Statintherapie zur Sprache kommen. In der Sekundärprävention, d.h. wenn bereits ein kardiovaskuläres Ereignis wie z.B. ein Myokardinfarkt eingetreten ist, sind Statine bei Männern und Frauen signifikant wirksam. In der Verhinderung des ersten Ereignisses, also in der Primärprävention, scheinen Statine bei Frauen jedoch geringer wirksam zu sein. In einer Metaanalyse wurde errechnet, dass zur Primärprävention eingesetzte Statine koronare Ereignisse bei Männern reduzieren, aber nicht bei Frauen (Petretta et al., 2010). Eine weitere Metaanalyse bestätigte eine geringere mortalitätsreduzierende Wirkung der Statine bei Frauen; (Gutierrez et al., 2012). Im Widerspruch zu diesen Metaanalysen betont die Publikation von Kostis et al. allerdings, dass Frauen und Männer gleichermassen von Statinen profitieren, auch in der Reduktion der kardiovaskulären Mortalität (Kostis et al., 2012).

Unabhängig von diesen noch zu klärenden Widersprüchen zeigen Studien, dass Statine das kardiovaskuläre Risiko von Patienten mit rheumatoider Arthritis ebenso reduzieren wie von Patienten ohne entzündlich-rheumatische Erkrankung, obwohl das Serumcholesterin bei Rheumapatienten schon vor Beginn der Statintherapie signifikant niedriger ist (Semb et al., 2012). Bedenklich scheint, dass Statine bei Rheumapatienten seltener eingesetzt werden als bei Herzpatienten ohne Rheuma (Lindhardsen et al., 2012). Diese therapeutische Zurückhaltung, die am ehesten dadurch zu erklären ist, dass Ärzte den an einer chronischen Gelenkerkrankung leidenden Menschen nicht noch weitere Medikamente zumuten möchten, könnte zu einer weiteren Erhöhung des Arterioskleroserisikos führen.

Groß angelegte Statinstudien an Rheumapatienten stehen leider nicht zur Verfügung und werden möglicherweise auch in Zukunft nicht durchgeführt werden. Wenn Ärzte vor der Frage stehen, ob kardiovaskulär gefährdete Patienten mit Statinen behandelt werden sollten, sind die Ergebnisse der JUPITER-Studie aber eine gute Entscheidungshilfe. Diese Studie zeigte, dass ein erhöhtes CRP die kardiovaskuläre Mortalität erhöht, und dass diese Exzessmortalität erheblich durch Statine gesenkt werden kann (Ridker und Solomon, 2009).

Da Rheumapatienten oft ein erniedrigtes Cholesterin haben, sollte die Höhe des CRP und die Krankheitsaktivität in die Therapieentscheidung einfliessen. Weitere Kriterien, die vor einer Statintherapie bedacht werden sollten, sind das Alter des Patienten, die Intima-Media-Dicke, die sonographisch an der Halsschlagader bestimmt werden kann, sowie vorangegangene kardiovaskuläre Ereignisse. Die European League Against Rheumatism (EULAR) empfiehlt in ihren Leitlinien, das kardiovaskuläre Risiko von Patienten dann mit dem Faktor 1,5 zu multiplizieren, wenn diese über mehr als zehn Jahre an einer rheumatoiden Arthritis leiden und zugleich Rheumafaktor- oder CCP-Antikörper positiv sind oder zugleich schwerwiegende extraartikuläre Manifestationen zeigen (Peters et al., 2010).

Neben der Verminderung des kardiovaskulären Risikos könnten Statine zu einer Krankheitsmodifikation der rheumatoiden Arthritis beitragen. Statine wirken entzündungshemmend und einige kleinere Studien deuten an, dass Statine die Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthritis reduzieren (Tang et al., 2011; El-Baraby et al., 2011). Dass Statine möglicherweise sogar das Risiko für die Entstehung einer rheumatoiden Arthritis verringern können, wird von einer epidemiologischen Studie nahegelegt, die errechnete, dass Statinkonsumenten ein signifikant erniedrigtes Risiko haben, künftig an einer rheumatoiden Arthritis zu erkranken (Chodick et al., 2010).

Psoriasis und Arteriosklerose

Die Schuppenflechte führt nicht nur zu Plaques auf der äußeren Haut, sondern auch zu Plaques auf der Innenhaut der Blutgefäße. Statistisch ist die Psoriasis mit einem erhöhten Risiko für eine Arteriosklerose assoziiert (Ahlehoff et al., 2011). Die Intima-Media-Dicke der Halsschlagadern ist bei Psoriasis-Patienten signifikant erhöht (Troitzsch et al., 2012; Yiu et al., 2012). Da erhöhte Entzündungswerte als wichtiger Risikofaktor für die Arteriosklerose erkannt wurden, verwundert es nicht, dass eine Gelenkbeteiligung (Psoriasisarthritis) die Entwicklung atherosklerotischer Plaques weiter verstärkt (Eder et al., 2012). Die kardiovaskuläre Mortalität ist insbesondere bei männlichen Psoriasisarthritis-Patienten erhöht und korreliert mit dem Aktivitätsgrad des rheumatischen Leidens (Ahlehoff et al., 2011; Zhu et al., 2012).

Entscheidend für das Gefäßrisiko bei der Psoriasis scheint das mit der Erkrankung assoziierte metabolische Syndrom zu sein. So fand die Gruppe um Arias-Santiago bei 34,7 % der von schwerer Psoriasis betroffenen Patienten atheromatöse Plaques in den Carotiden, aber nur bei 8,2 % der Kontrollgruppe. Ein metabolisches Syndrom wurde bei 40,3 % der Patienten diagnostiziert, aber nur bei 13,1 % der Kontrollpatienten (Arias-Santiago et al., 2012). Siehe hierzu auch: Endokrinologie der Psoriasis. Die Besserung einer Fettstoffwechselstörung soll mit einer Reduktion psoriatischer Plaques assoziiert sein (Ghazizadeh et al., 2011).

Die Rolle von Statinen bei der Hautbeteiligung der Psoriasis wird kontrovers diskutiert. Während einige Autoren von einer möglichen therapeutischen Wirkung ausgehen (Ghazizadeh et al., 2011), fanden andere Gruppen keinen Effekt von Atorvastatin oder Simvastatin auf die Entwicklung der Plaque-Psoriasis (Faghihi et al., 2011; Colsman und Sticherling, 2010). Statine sollten daher mit der Indikation eingesetzt werden, die Arteriosklerose von Psoriasispatienten zu behandeln. Mit einer Besserung der Hautsymptome ist nach heutiger Erkenntnis eher nicht zu rechnen.

Lupus erythematodes und Arteriosklerose

Die Prognose des Systemischen Lupus erythematodes (SLE) wird wesentlich durch kardiovaskuläre Komplikationen bestimmt. SLE-Patientinnen und Patienten entwickeln ca. 5-8fach häufiger eine prämature koronare Herzerkrankung. Eine wirksame gefäßprotektive Behandlung ist daher von grosser Bedeutung. Ob Statine bei Lupuspatienten aber zu einer reduzierten kardiovaskulären Mortalität führen, ist nicht bewiesen. Randomisierte Studien mit harten klinischen Endpunkten wurden bisher nicht durchgeführt und werden aufgrund der relativen Seltenheit der Erkrankung möglicherweise auch in Zukunft nicht aufgelegt werden.

Patientinnen mit SLE haben prämenopausal ein 50fach erhöhtes Risiko, einen Myokardinfarkt zu erleiden (Manzi et al., 1997). Diese frühen koronaren Ereignisse können aber in der Regel nicht auf eine akzelerierte Arteriosklerose zurückgeführt werden, sondern sind z.T. Folge einer erhöhten Gerinnungsneigung des Blutes, z.B. im Rahmen eines Antiphospholipidsyndroms (Wade und Major, 2011). Antiphospholipidantikörper treten sowohl primär auf (primäres Antiphospholipidsyndrom) als auch im Rahmen eines SLE oder einer anderen Kollagenose (sekundäres Antiphospholipidsyndrom).

Antiphospholipid-Antikörper führen möglicherweise zu einer endothelialen Dysfunktion (Cugno et al., 2010) und zu einer akzelerierten Arteriosklerose (Christodoulou C et al., 2007; Belizna et al., 2008; Ames et al., 2009; Mialdea et al., 2010). Die wissenschaftlichen Befunde zu diesem Thema sind jedoch noch widersprüchlich. So fand eine andere Gruppe keine laborchemischen Veränderungen im Sinne einer endothelialen Dysfunktion bei Patienten mit primärem Antiphospholipidsyndrom (Gresele et al., 2009). Eine andere Arbeit beschreibt eine akzelerierte Arteriosklerose bei SLE-Patienten, aber nicht bei Patienten mit primärem Antiphospholipidsyndrom (Jimenez et al. 2005). Die Gruppe um Farzaneh-Far (2006) beschreibt eine akzelerierte Arteriosklerose bei SLE-Patientinnen, jedoch keinen arteriosklerosefördernden Effekt von Antiphospholipid-Antikörpern.

Die Faktoren, die zu einer beschleunigten Arterioskleroseentwicklung beim SLE führen, sind neben der Krankheitsdauer des SLE (Roman et al., 2008) mit denen vergleichbar, die bei der Arteriosklerose generell als Risikofaktoren gelten, also Alter, Cholesterin, CRP, BSG, Homocystein, Rauchen und Bluthochdruck. Die lupusspezifische Krankheitsaktivität, gemessen mittels SLEDAI oder Höhe der Doppelstrang-DNA-Antikörper oder Antiphospholipid-Antikörper scheint hingegen nicht mit dem Grad der subklinischen Atheromatose zu korrelieren (Kiani et al., 2011).

In der Lupus Atherosclerosis Prevention Study (LAPS; Petri et al., 2008) wurden 200 SLE-Patienten randomisiert über zwei Jahre entweder mit 40 mg Atorvastatin/d oder Placebo behandelt. Die Resultate waren eher enttäuschend. Die Gruppen unterschieden sich nicht, was die Progression der subklinischen Atheromatose betraf, also Koronarverkalkung, Intima-Media-Dicke und sonographischer Nachweis von atheromatösen Plaques. Das Statin hatte auch keinen signifikanten Effekt auf die Entzündungsaktivität (CRP) oder die Krankheitsaktivität (SLEDAI) der Patienten.

Eine andere Studie an 60 SLE-Patienten kam hingegen zu abweichenden Ergebnissen. Durch 40 mg Atorvastatin/d liess sich die Progression der koronaren Verkalkung verhindern und der CRP-Spiegel signifikant senken (Plazak et al., 2011). Die Krankheitsaktivität (SLEDAI) unterschied sich jedoch auch in dieser Studie nicht zwischen Verum und Placebo. Mit Atorvastatin behandelt wurde auch ein pädiatrisches Kollektiv von SLE-Patienten im Alter zwischen 10 und 21 Jahren (Schanberg et al., 2012). Nach dreijähriger Studiendauer fand sich zwar ein Trend zu einer verzögerten Arterioskleroseprogression, jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen Verum und Placebo. Signifikant gesenkt werden konnte allerdings neben dem LDL-Cholesterin das hochsensitive CRP.

Trotz z.T. widersprüchlicher Studienergebnisse besteht heute weitgehend Einigkeit, dass Lupus-Patienten wie auch Patienten mit rheumatoider Arthritis, die an Arteriosklerose leiden und ein hohes kardiovaskuläres Risiko aufweisen, mit Statinen behandelt werden sollten, Verträglichkeit vorausgesetzt. Insbesondere muss beachtet werden, dass Statine auch selten einmal ein Lupus-ähnliches Krankheitsbild auslösen können (Moulis et al., 2012). Das Risiko, an einem Medikamenten-induzierten Lupus zu erkranken, ist für Statin-Konsumenten ca. zweifach erhöht (de Jong et al., 2011). Bekannte Nebenwirkungen der Statine sind Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen und eine Myositis bis hin zur Rhabdomyolyse. Für den Rheumatologen kann es daher eine Herausforderung sein, zwischen krankheitsbedingten und arzneibedingten rheumatischen Symptomen zu unterscheiden.

Schilddrüse und Arteriosklerose

Ein Mangel an Schilddrüsenhormon ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung einer Arteriosklerose (Nyirenda et al., 1995; Rodondi et al., 2010). Die Steifheit der Arterienwand nimmt möglicherweise bereits bei einer gering ausgeprägten Schilddrüsenunterfunktion (subklinische Hypothyreose) messbar zu (Lekakis et al., 1997). Verantwortlich sind gleich mehrere Krankheitsmechanismen. Unter anderem führt die Hypothyreose zu einem Cholesterinanstieg und zu einer Erhöhung des diastolischen Blutdrucks. Beide Faktoren begünstigen die Entstehung einer Arteriosklerose (Cappola und Ladenson, 2003).

Eine Erniedrigung des HDL-Cholesterins ist ebenfalls eine bekannte Lipidalteration bei der Schilddrüsenunterfunktion, die zur Krankheitsentstehung der Arteriosklerose beitragen könnte (Hernandez-Mijares A et al. 2012). Eine Behandlung der Hypothyreose mit Thyroxin führt zu einer signifikanten Absenkung des Gesamtcholesterins (Danese et al., 2000). Das C-reaktive Protein findet sich bei der Hypothyreose signifikant erhöht und könnte als weiterer Risikofaktor für das kardiovaskuläre System agieren (Christ-Krain et al., 2003).

Die häufigste Ursache der Hypothyreose ist die Autoimmunthyreoiditis vom Typ Hashimoto. Ist es nur der Mangel an Schilddrüsenhormon, der die Arterioskleroseentwicklung begünstigt, oder werden die Gefäße auch schon durch die Immunreaktion geschädigt ? Epidemiologische Studien ergaben, dass das blosse Vorhandensein von Schilddrüsenantikörpern bei euthyreoter Stoffwechsellage zu keiner Erhöhung des Risikos führt, eine koronare Herzerkrankung zu entwickeln (Vanderpump et al., 1996; Hak et al., 2000; Wells und Hueston, 2005).

Zwar gibt es Arbeiten, die verdickte Arterienwände bei Patienten mit Schilddrüsenantikörpern beschreiben (Topaloglu et al., 2012; Ciccone et al., 2010). Eine andere Arbeit berichtete auch über eine erhöhte Steifheit der Arterien von euthyreoten Hashimoto-Patienten (Xiang et al., 2006). Da aber die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität bei euthyreoten Patienten mit Autoimmunthyreoiditis nicht erhöht ist, drängt sich die Frage nach der klinischen Relevanz solcher Befunde auf, wenn sie sich denn bestätigen lassen. Zudem können diese Publikationen nicht ausschliessen, dass die untersuchten Patienten frühere hypothyreote Krankheitsphasen durchgemacht haben.

Eine Auswertung von Labordaten sehr alter Menschen (mittleres Alter 85 Jahre) zeigte, dass die Mortalität in diesem Kollektiv nicht mit einer leichtgradigen subklinischen Hypothyreose steigt, und auch nicht mit dem Vorhandensein von Schilddrüsenantikörpern, wohl aber mit dem fT4. Für alte Menschen ist eine Hyperthyreose somit deutlich riskanter als eine grenzwertige Schilddrüsenunterfunktion, die in hohem Alter als physiologisch angesehen werden kann und nicht substituiert werden muss (Waring et al., 2012).

Cortison und Arteriosklerose

Die Arteriosklerose ist eine entzündliche Erkrankung der Gefäßwand. Der stärkste körpereigene Entzündungshemmer, Cortisol, hat aber leider keine arteriosklerosehemmende Wirkung. Vielmehr führt ein Hypercortisolismus, z.B. im Rahmen eines Cushing-Syndroms, zu einer vorzeitigen Arteriosklerose und zu einer erheblichen Erhöhung des kardiovaskulären Risikos. Die Gefäßerkrankung ist dabei nur zum Teil durch die Cortison-induzierten Stoffwechselveränderungen wie Hyperlipidämie, Insulinresistenz oder Bluthochdruck zu erklären (Albiger et al., 2006). Nach erfolgreicher Behandlung eines Cushing-Syndroms verbessert sich die zuvor eingeschränkte Elastizität der Arterienwand (Akaza et al., 2010). Allerdings persistiert auch bei kurativ behandelten Cushing-Patienten ein stark erhöhtes kardiovaskuläres Risiko als Folge einer ausgeprägten Arteriosklerose (Faggiano et al., 2003).

Bei der rheumatoiden Arthritis korreliert nicht nur die Krankheitsdauer und -aktivität mit der Progression der Arteriosklerose, sondern auch die kumulative Prednisondosis (del Rincon et al., 2004; Giles et al., 2011). Das kardiovaskuläre Risiko steigt somit durch eine langfristige Prednisolontherapie (Ruyssen-Witrand et al., 2011). Ob es sich hierbei um direkte Cortisoneffekte handelt oder darauf zurückzuführen ist, dass kränkere Patienten häufiger Cortison erhalten, kann heute noch nicht mit letzter Sicherheit entschieden werden. Die sehr gründliche Arbeit von del Rincon et al. (2004) kam allerdings zu dem Schluß, dass eine dauerhafte Glukocorticoidtherapie als eigenständiger Risikofaktor für eine Arteriosklerose zu werten ist.

online seit 27.01.2013

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