Zink

Zink - immunologische und osteologische Aspekte

Volker Nehls

Zink ist ein essentielles Spurenelement, das für die Funktion von ca. 300 Enzymen und 3000 Proteinen benötigt wird. Ein Zinkmangel beeinträchtigt Immunsystem und Endokrinium. Der menschliche Körper enthält 2-3 g Zink, das sich zu über 90 % in Muskulatur und Knochen findet. Ein Zinkmangel ist auch in Industriestaaten nicht selten. Ein gravierender Mangel führt zu Hautsymptomen (Acrodermatitis enteropathica, verzögerte Wundheilung), Gewichtsverlust, Geschmacksstörungen, Haarausfall, Lethargie, Lymphozytopenie und Hypogonadismus, aber auch zu rheumatischen und osteologischen Symptomen. Besonders häufig finden wir eine Zinkmangelversorgung bei älteren Patienten. Eine ausreichende Zinkversorgung fand sich in einer Studie an US-Amerikanern bei 76 % der erwachsenen Männer, aber nur bei 44,6 % der gleichaltrigen Frauen. Unabhängig vom Geschlecht konnte nur bei 42,5 % der über 71-jährigen eine adaequate Zinkversorgung festgestellt werden (Briefel et al., 2000).

Bereits ein milder Zinkmangel beeinträchtigt verschiedene Körperfunktionen. Bei männlichen Freiwilligen fanden sich immunologische Veränderungen (relativ reduzierte TH1-Immunreaktion im Vergleich zur TH2-Aktivität), Lethargie, raue Haut, ein erniedrigter Testosteronspiegel und eine Gewichtsabnahme infolge eines verminderten Appetits (Prasad et al., 2008). Ursachen eines Zinkmangels in entwickelten Ländern sind eine einseitige Ernährung reich an phytinsäurehaltigen Getreideprodukten oder Hülsenfrüchten, eine Malnutrition, Alkoholismus oder Sichelzellanämie (Prasad et al., 2008).

Immunologie

Zinkmangel führt zu erhöhter Stressanfälligkeit und Immunschwäche. Zink ist ein wichtiges Antioxidans, ein Mangel dieses essentiellen Spurenelementes geht mit gehäuften DNA-Brüchen durch reaktive Sauerstoffspezies einher und erhöht wahrscheinlich die Krebsgefahr. Die Infektabwehr wird durch Zink verbessert. Cochrane-Analysen kamen zum Schluss, dass Dauer und Schweregrad von Erkältungserkrankungen und Durchfallerkrankungen bei Kindern durch eine Zinksubstitution reduziert werden können (Singh und Das, 2011; Lazzerini und Ronfani, 2008). Bei älteren Menschen führte eine Zinksubstitution zu einer signifikanten Abnahme der Infektionshäufigkeit (Prasad et al., 2007) und zu einer Reduktion des C-reaktiven Proteins und des IL-6 (Bao et al., 2010). An Zellkulturen wurde gezeigt, dass Zink die Sekretion inflammatorischer Zytokine reduziert, u.a. durch Hemmung von NF-kappaB (Bao et al., 2010). Diskutiert wurde aufgrund der entzündungshemmenden Effekte des Metalles auch eine antiatherogene Wirkung (Bao et al., 2010).

Viele Proteine, insbesondere Transkriptionsfaktoren, besitzen sogenannte Zinkfinger-Domänen. Auch der Glukocorticoidrezeptor ist ein Zinkfinger-Transkriptionsfaktor, und die zinkhaltigen Molekülabschnitte sind erforderlich für die Transrepression von NF-kappaB und T-bet und somit für die antiinflammatorische Wirkung des aktivierten Glukokortikoidrezeptors (Liberman et al., 2007; Bladh et al., 2005). Die Funktion der Zinkfinger-Domänen kann durch Oxidation der zinkbindenden Cysteine beeinträchtigt werden (Kröncke und Klotz, 2009; Wilcox et al., 2001). Die Ausbildung von Disulfidgruppen durch Oxidation der SH-Reste von Cysteinen erfolgt bevorzugt bei Abwesenheit von Zink. Ob ein Zinkmangel zu einer Cortisonresistenz beitragen kann, ist nicht bekannt. Als gesichert kann aber gelten, dass Oxidantien, z.B. reaktive Sauerstoffverbindungen, die Zinkfingerdomänen schädigen und so eine Cortisonresistenz herbeiführen können. Zink ist ein wichtiges Antioxidans, u.a. durch Induktion von Metallothioneinen.

Metallothioneine (MT) sind kleine intrazelluläre Proteine mit vielen Cysteingruppen, die zahlreiche Zinkionen binden können. MT sorgen durch ihre Zinkbindungskapazität dafür, dass nur ein verschwindend kleiner Teil des intrazellulären Zinkpools als freies Zink vorliegt. Reaktive Sauerstoffradikale (Oxidantien) werden durch MT neutralisiert, und bei dieser Reaktion wird gebundenes Zink freigesetzt, um mit anderen zellulären Proteinen zu reagieren (Maret und Kretzel, 2007). Je nach Erfordernis können MT also Zink abgeben, z.B. an zinkhaltige Transkriptionsfaktoren oder Steroidrezeptoren. MT sorgen somit dafür, dass reaktive Sauerstoffverbindungen gepuffert werden und die Aktivierung redoxsensitiver inflammatorischer Transkriptionsfaktoren wie NF-kappaB und AP-1 durch Oxidantien gehemmt wird.

Stimuliert wird die Synthese der MT durch inflammatorische Zytokine, durch Zink selbst und durch Glukokortikoide. Eine Arbeitsgruppe zeigte, dass sich die Glukokortikoidwirkung rezeptorabhängig erhöhte, wenn eine Induktion der MT-Expression durch Zink erfolgte, aber nicht, wenn MT durch andere Metallionen induziert wurden (DeMoor et al., 2001). Möglicherweise ist die Verbesserung der Cortisonresponsivität auf eine durch Zink vermittelte Protektion der Zinkfingerdomänen der Glukortikoidrezeptoren zurückzuführen.

Bei Nagetieren führt ein Zinkmangel zu einer erhöhten Glukocorticoidsynthese und dadurch zu Thymusatrophie und Lymphozytopenie (Fraker und King, 2001). Die Entfernung der Nebennieren schützte die Versuchsmäuse vor der Lymphopenie unter Zinkmangelbedingungen und reduzierte die Apoptoserate von Lymphozyten . Am Menschen wurde in einer noch zu bestätigenden Studie gezeigt, dass die orale Einnahme von Zink die Cortisonsekretion akut hemmt (Brandao-Neto et al., 1990). Dennoch ist zur Zeit nicht ausreichend belegt, dass ein Zinkmangel auch beim Menschen zu einer erhöhten Cortisonproduktion führt. Bei Depressionen, die oft mit erhöhten Cortisolspiegeln einhergehen, wurden erniedrigte Zinkspiegel beschrieben (Siwek et al., 2010). Antidepressive Effekte einer Zinksubstitution wurden publiziert.

Wahrscheinlich ist die Redoxaktivität der MT auch mitverantwortlich für die günstigen Effekte einer Zinksubstitution bei Diabetes mellitus und metabolischem Syndrom (Al-Maroof und Al-Sharbatti, 2006; Maret und Kretzel, 2007; Gunasekara et al., 2011). Die Grenze zwischen protektiven und pathogenen Effekten des intrazellulären freien Zinks scheint aber schmal zu sein. Während ein geringer Anstieg des freien Zinks zur Verbesserung der Insulinwirkung und Reduktion der Entzündungsaktivität führt, kann ein weitergehender Anstieg vor allem in Nervenzellen zu Schäden führen (Frederickson et al., 2004).

Eine Substitution von Zink soll nach den Ergebnissen einer prospektiven Kohortenstudie mit einem erniedrigten Risko einhergehen, eine rheumatoide Arthritis zu entwickeln (Cerhan et al., 2003). Allerdings ist unsicher, ob der Effekt tatsächlich auf Zink oder auf damit assoziierte Einflußgrößen zurückzuführen war. Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis haben erniedrigte Zink-Plasmaspiegel (Zoli et al., 1998; Wanchu et al., 2003) und erhöhte Kupferkonzentrationen. Bei Patienten mit inaktiver rheumatoider Arthritis finden sich Werte vergleichbar einer gesunden Kontrollgruppe (Wanchu et al., 2002).

Jede Entzündungsreaktion führt, vergleichbar mit dem Absinken des Eisens im Serum, zu einer Erniedrigung der Zinkkonzentration im Serum, die nicht mit einem Zinkmangel gleichsetzt werden sollte. Kupfer ist invers zu Zink reguliert und steigt im Plasma proportional zur Entzündungsaktivität an (Zoli et al., 1998). Nach neueren Erkenntnisse ist vor allem Interleukin-6 für die Hypozinkämie unter inflammatorischen Bedingungen verantwortlich. IL-6 und Interleukin-1beta stimulieren in Hepatozyten über die Generation von NO den Zinktransporter Zip14, durch den ein shifting des Zinks von extrazellulär nach intrazellulär erfolgt (Liuzzi et al., 2005; Cousins et al., 2006; Lichten et al., 2009). Interessanterweise transportiert dieser Zinktransporter auch Eisen in das Zellinnere, und Zink ist in der Lage, den Eisentransport durch ZIP14 zu hemmen (Liuzzi et al., 2006). Vielleicht ergeben sich aus diesen Erkenntnissen neue Therapieoptionen, z.B. für die Prävention der hepatischen Eisenüberladung bei der Hämochromatose.

Th17-Lymphozyten spielen nach heutiger Anschauung eine wichtige Rolle in der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder Lupus erythematodes. Am Mausmodell der kollageninduzierten Arthritis wurde gezeigt, dass Zink seinen entzündungshemmenden Effekt partiell durch Hemmung der Th17-Differenzierung ausübt (Kitabayashi et al., 2010). Die Ernährung von Jugendlichen mit idiopathischer Arthritis oder Lupus erythematodes soll nach einer Studie signifikant zinkärmer sein als die Kost gesunder Kontrollpersonen (Caetano et al., 2009). Möglicherweise trägt also eine Zinkverarmung zur Entstehung von Autoimmunerkrankungen bei. Zinkmangel führt zu einer relativ erhöhten Th2-Immunreaktion und einer abgeschwächten zellulären Immunität (Th1-Reaktion). Eine Zinksubstitution könnte daher bei Zinkmangelpatienten nicht nur die allgemeine Immunität stärken, sondern auch das Risiko für Autoimmunerkrankungen reduzieren (Kahmann et al., 2006).

Calprotectin

Calprotectin ist ein in Granulozyten, Monozyten und Makrophagen exprimiertes cytosolisches Protein mit entzündungsfördernden Eigenschaften (Ehrchen et al., 2009). Das Protein wird in grossen Mengen gebildet und macht in Granulozyten ca. 45 % des cytosolischen Proteins aus. Erhöhte Serumspiegel für Calprotectin finden sich bei Infektionen, aber auch bei rheumatischen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Lupus erythematodes und insbesondere beim Still-Syndrom (Systemische juvenile Arthritis; Frosch et al., 2010, Sofoo et al., 2009). Calprotectin-Plasmaspiegel korrelieren mit der radiographischen Progression der rheumatoiden Arthritis (Hammer et al., 2010). Die Freisetzung von Calprotectin wird durch inflammatorische Zytokine, aber auch durch Cortison stimuliert. Wie intrazelluläre Metallothioneine kann Calprotectin freie Radikale neutralisieren und Zink binden. Durch Reduktion des bioverfügbaren Zinks kann Calprotectin das Bakterienwachstum hemmen.

Bei einer neu beschriebenen, sehr seltenen Erkrankung führen hohe Calprotectinspiegel zu stark erhöhten Zinkserumspiegeln, bei gleichzeitig reduzierter Bioverfügbarkeit des Zinks und somit einem funktionellen Zinkmangel. Das Krankheitsbild gleicht einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung und einem Zinkmangel mit Arthritis, Anämie, Hautsymptomen, hohen Entzündungsparametern und Hepatosplenomegalie (Sugiura et al., 2006). Theoretisch könnte eine Cortisontherapie über eine Erhöhung des Serum-Calprotectins zu einer reduzierten Verfügbarkeit des Zinks führen. Ob über diesen Mechanismus eine Cortisonresistenz begünstigt wird und ob eine Zinksubstitution die Cortisonwirkung verbessern kann, bleibt durch klinische Studien zu klären.

Auch die bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen erhöhten Calprotectinspiegel könnten zu einer geringeren Bioverfügbarkeit des Zinks führen. Diese Annahme wird gestützt durch den Nachweis einer erniedrigten renalen Zinkausscheidung bei Rheumapatienten (Naveh et al., 1997). Trotz des erhöhten Calprotectins finden sich bei der rheumatoiden Arthritis aber erniedrigte Serumzinkspiegel im Vergleich zu Gesunden (Onal et al., 2010; Ala et al., 2009; Zoli et al., 2009). Die durch die Entzündung ausgelöste Verschiebung des Zinks in den intrazellulären Pool scheint daher dominant zu sein über die Zinkbindung an Plasma-Calprotectin.

Thymulin

Der Thymus ist das zentrale lymphatische Organ für die Reifung und Differenzierung von T-Lymphozyten. Die Thymusdrüse erreicht ihre maximale Größe in der frühen Kindheit, die lymphatische Aktivität des Organs nimmt bereits in den ersten Lebensjahren deutlich ab. Im Erwachsenenalter verkümmert der Thymus, allerdings nie vollständig, und wird zunehmend durch Fettgewebe ersetzt, ein Prozeß, den wir als Involution bezeichnen. Seine wesentliche immunologische Funktion hat der Thymus vermutlich bereits unmittelbar nach der Geburt erfüllt. Eine Entfernung des Thymus in der frühen Neugeborenenperiode führt zu keiner erkennbaren Zunahme an Autoimmunerkrankungen oder Infektionserkrankungen in späteren Lebensabschnitten (Appay et al., 2010). Allerdings wurden Veränderungen der Lymphozytenpopulationen nach Thymektomie beschrieben, und generell scheint das Immunsystem ohne funktionierende Thymusdrüse schneller zu altern (Zlamy und Prelog, 2009).

Die Menge der Thymusepithelzellen nimmt in den ersten zwanzig Lebensjahren um ca. 70 % ab. Stimuliert wird die Involution durch Sexualsteroide und durch einen Zinkmangel. Auch Streß und Glukokortikoide können zur Atrophie beitragen (Gruver und Sempowski, 2008). Der Thymus besitzt jedoch auch im hohen Alter noch funktionierendes Gewebe und produziert bis in das Senium hinein T-Lymphozyten (Lynch et al., 2009). Zugleich ist der Involutionsprozeß nicht als irreversibles Geschehen anzusehen (Nobori et al., 2006). Eine Regeneration von funktionstüchtigem Thymusgewebe kann durch Zink, aber auch durch Wachstumshormon, Keratinozytenwachstumsfaktor (KGF) oder durch Ablation von Sexualsteroiden (Kastration) erreicht werden (Lynch et al., 2009; Wong et al., 2009). Bei Prostatakarzinompatienten konnte eine erhöhte Thymusaktivität unter androgenablativer Therapie gezeigt werden. Wachstumshormon stimulierte in einer Studie an HIV-Patienten das Wachstum des Thymus und führte zu einem erhöhten T-Zell-Export (Napolitano et al., 2008). Die Reaktivierung des partiell atrophierten Thymus entwickelt sich daher möglicherweise zu einer neuen Therapiestrategie bei Immunschwäche und/oder Krebserkrankungen.

Thymulin ist ein ausschließlich im Thymus produziertes Peptidhormon, das erst in Verbindung mit Zink wirksam wird. Thymulin spielt eine wichtige Rolle in der Entwicklung des Immunsystems und der T-Zell-Reifung. Weiterhin ist Thymulin wichtig für die Ausbildung der Hypophysenfunktion. Stimuliert wird die Sekretion von Thymulin, auch bei erwachsenen Menschen, durch Wachstumshormon, Gonadotropine, Prolaktin und Schilddrüsenhormon (Reggiani et al., 2009). Bei Patienten mit Akromegalie oder Hyperthyreose fanden sich erhöhte Thymulinspiegel. Bei Kindern und Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel wurden erniedrigte Thymulinwerte beschrieben, die sich durch Substitution von Wachstumshormon ausgleichen liessen (Mocchegiani et al., 1996; Reggiani et al., 2009).

Eine Zinksubstitution von älteren Personen führt zu einem Anstieg des Thymulins (Boukaiba et al., 1993). Bei Mäusen - und mit grosser Wahrscheinlichkeit auch beim Menschen - ist Zink ein entscheidender Faktor für die Reaktivierung des teilatrophischen Thymus (Mocchegiani E et al., 2006). Eine Schilddrüsenüberfunktion führt zu erhöhten Thymulinspiegeln, während ein Mangel an Schilddrüsenhormon mit stark erniedrigten Thymulinwerten einhergeht (Fabris et al., 1986). Bei der Basedow-Hyperthyreose finden sich erhöhte Mengen an CD4-Helfer-Zellen und B-Lymphozyten, die sich unter thyreostatischer Behandlung normalisieren (Iwona BS et al., 2008). Zu klären bleibt, inwieweit dieser Effekt Folge einer direkten Thymusstimulation durch Schilddrüsenhormon ist. Die Immunhyperthyreose vom Typ Basedow führt selten zu ausgeprägteren Hyperplasien des Thymus, die einem Thymom ähneln können, allerdings unter thyreostatischer Behandlung reversibel sind (Popoveniuc et al., 2010). Histologisch handelt es sich um echte Hyperplasien und nicht um entzündliche Organschwellungen. Auch Schilddrüsenhormon kann daher vermutlich zu einer immunologischen “Verjüngung” i.S. einer Rekonstitution des teilatrophischen Thymus beitragen.

 

Osteologie

Auch für das Knochenwachstum ist das Übergangsmetall Zink essentiell. Ein Zinkmangel führt intrauterin und in der Kindheit zu einem verzögerten Längenwachstum und erhöht später das Risiko, eine Osteoporose zu entwickeln (Ilich und Kerstetter, 2000; Hyun et al., 2004; Yamaguchi, 2010). Eine Zinkersatztherapie führt bei Kindern mit moderatem Zinkmangel zu einer Beschleunigung des Längenwachstums und Zunahme von Osteoblastenmarkern wie AP und Osteocalcin (Nakamura et al., 1993). In supraphysiologischer Dosierung stimulierte Zink auch bei gesunden männlichen Probanden die Expression der AP (Peretz et al., 2001). Kinder mit idiopathischem Kleinwuchs und ohne Zinkmangel zeigen einen Anstieg der AP unter Zinksubstitution (Imamoglu et al., 2005), aber keine Zunahme des Längenwachstums. In der Zell- und Gewebekultur induziert Zink die Differenzierung von Osteoblasten (Kwun et al., 2010), laborchemisch erkennbar am Anstieg des Osteocalcins und der alkalischen Phosphatase. Die Aktivität von Osteoklasten wird durch Zink gehemmt (Hadley et al., 2010).

Die Stimulation der alkalischen Phosphatase (AP) durch Zink (Seo et al., 2010; Sun et al., 2010) erscheint aus rheumatologischer und osteologischer Sicht besonders relevant. Bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose führte eine Zinkersatztherapie allerdings überraschend zu einer Abnahme der AP (Morgan et al., 2006). Auch eine weitere Studie an älteren Menschen zeigte keinen Anstieg der AP während einer dreimonatigen Zinksubstitution (Bogden et al., 1988). Einige Daten sprechen dafür, dass das ungenügende Ansprechen auf Zink Folge eines Vitamin D-Mangels sein könnte.

Die Zinkresorption soll durch gleichzeitige Gabe von Vitamin D und Vitamin A erhöht werden (Potocnek et al., 2006). Die Wirkung von aktiviertem Vitamin D in Osteoblasten wird durch Zink stimuliert (Lutz et al., 2000). An Gewebekulturen wurde gezeigt, dass der osteoanabole Effekt von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 (Stimulation der AP, Knochenwachstum) synergistisch durch Zink erhöht wird (Yamaguci und Oishi, 1989; Yamaguchi und Inamoto, 1986). Wie viele andere Steroidrezeptoren, so ist auch die Funktion des Vitamin D-Rezeptors von intakten Zinkfingerdomänen abhängig (Mechica et al., 1997). An Peritonealmakrophagen konnte gezeigt werden, dass Zink, wahrscheinlich über eine Stimulation der 1-alpha-Hydroxylase, die Calcitriol-Bildung stimuliert (Kimmel et al., 1996). Unter den Bedingungen des Zinkmangels finden sich im Versuchstier erniedrigte Calcitriol-Spiegel.

Das Krankheitsbild der familiären Hypophosphatasie geht mit einer genetisch bedingten Erniedrigung der AP-Aktivität einher, die zu einer reduzierten Knochenmineralisation und somit zu einer Osteomalazie führt. Auch ein ausgeprägter Zinkmangel kann zu einer Reduktion der AP-Expression führen und muß daher differentialdiagnostisch von einer Hypophosphatasie abgegrenzt werden. Ob ein Zinkmangel infolge einer gehemmten Knochenmineralisation zu muskuloskelettalen Schmerzen führen kann, ist nicht ausreichend erforscht. Jüngere und noch unbestätigte Publikationen zeigen, dass sowohl bei der Fibromyalgie wie auch beim muskuloskelettalen Schmerzsyndrom signifikant erniedrigte Zinkserumspiegel anzutreffen sind (Sendur et al., 2008; Okumus et al., 2010).

Bisphosphonate hemmen die alkalische Phosphatase durch Chelation von Zink, das entsprechend nicht mehr zur Aktivierung der AP zur Verfügung steht. Zur Differentialdiagnose der erniedrigten AP gehört daher auch eine Bisphosphonattherapie. Eine in vitro-Studie an einem Zellextrakt von Osteosarkomzellen zeigte, dass Alendronsäure, Pamidronsäure und Zoledronsäure die AP dosisabhängig hemmen. Dieser Hemmeffekt war vollständig reversibel durch Erhöhung der Zinkkonzentration (Vaisman et al., 2005). Ob ein Zinkmangel die Entwicklung einer adynamen Knochenerkrankung und das Auftreten von atypischen Streßfrakturen unter einer Bisphosphonattherapie begünstigt, ist durchaus möglich, entsprechende Studien zur Klärung dieser Frage wären willkommen.

Wie lässt sich ein Zinkmangel feststellen ?

Die Zinkkonzentration im Serum bzw. Blutplasma ist der zuverlässigste Parameter zur Erfassung eines Zinkmangels. Studien zeigen, dass eine zinkarme Kost zu einem Abfall des Zinks führt und dass die Werte unter einer Ersatztherapie ansteigen. Der intrazelluläre Zinkgehalt, z.B. von Leukozyten oder Erythrozyten, ist im Vergleich zum Serumspiegel weniger aussagekräftig (Lowe et al., 2009). Auch die alkalische Phosphatase ist, obgleich durch Zink stimulierbar, kein brauchbarer Labormarker zur Feststellung einer ungenügenden Zinkversorgung.

Ein erniedrigter Zinkserumspiegel beweist nicht, dass ein Zinkmangel besteht. Differentialdiagnostisch auszuschliessen ist eine entzündlich bedingte Erniedrigung des Serumzinks (s.o.), die sich durch eine entzündungshemmende Therapie (z.B. Kortison bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen) bessern lässt. Auch zeigt ein erhöhter Zinkserumspiegel nicht sicher eine Überversorgung mit Zink an. In sehr seltenen Fällen kann eine Hyperzinkämie sogar mit einem intrazellulären Zinkmangel einhergehen. Dann wird Zink im Übermaß an das Serumprotein Calprotectin (s.o.) gebunden und gelangt unzureichend in das Zellinnere (Saito et al., 2002; Sampson et al., 1997).

online seit 08.05.2011

Literatur:

Adcock IM et al., Redox regulation of histone deacetylases and glucocorticoid-mediated inhibition of the inflammatory response. Antioxid Redox Signal. 2005 Jan-Feb;7(1-2):144-52. Review

Ala S et al., Zinc and copper plasma concentrations in rheumatoid arthritis patients from a selected population in Iran. Pak J Biol Sci. 2009 Jul 15;12(14):1041-4

Al-Maroof RA, Al-Sharbatti SS. Serum zinc levels in diabetic patients and effect of zinc supplementation on glycemic control of type 2 diabetics. Saudi Med J. 2006 Mar;27(3):344-50

Appay V et al., The role of the thymus in immunosenescence: lessons from the study of thymectomized individuals. Aging (Albany NY). 2010 Mar 20;2(2):78-81. Review

Bao S et al., Zinc modulates the innate immune response in vivo to polymicrobial sepsis through regulation of NF-kappaB. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010 Jun;298(6):L744-54.

Bao B et al., Zinc decreases C-reactive protein, lipid peroxidation, and inflammatory cytokines in elderly subjects: a potential implication of zinc as an atheroprotective agent. Am J Clin Nutr. 2010 Jun;91(6):1634-41.

Baum MK et al., Zinc status in human immunodeficiency virus infection. J Nutr. 2000 May;130(5S Suppl):1421S-3S. Review

Beattie JH et al., Hepatic responses to dietary stress in zinc- and metallothionein-deficient mice. Exp Biol Med (Maywood). 2006 Oct;231(9):1542-7

Bergheim I et al., Nutritional deficiencies in German middle-class male alcohol consumers: relation to dietary intake and severity of liver disease. Eur J Clin Nutr. 2003 Mar;57(3):431-8

Bladh LG et al., Identification of endogenous glucocorticoid repressed genes differentially regulated by a glucocorticoid receptor mutant able to separate between nuclear factor-kappaB and activator protein-1 repression. Mol Pharmacol. 2005 Mar;67(3):815-26.

Bogden JD et al., Zinc and immunocompetence in elderly people: effects of zinc supplementation for 3 months. Am J Clin Nutr. 1988 Sep;48(3):655-63.

Boukaiba N et al., A physiological amount of zinc supplementation: effects on nutritional, lipid, and thymic status in an elderly population. Am J Clin Nutr. 1993 Apr;57(4):566-72

Brandao-Neto J et al., Zinc acutely and temporarily inhibits adrenal cortisol secretion in humans. A preliminary report. Biol Trace Elem Res. 1990 Jan;24(1):83-9.

Brocard A et al., Localized scleroderma and zinc: a pilot study. Eur J Dermatol. 2010 Mar-Apr;20(2):172-4.

Bury NR et al., Cortisol stimulates the zinc signaling pathway and expression of metallothioneins and ZnT1 in rainbow trout gill epithelial cells. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008 Feb;294(2):R623-9

Caetano MC et al., Inadequate dietary intake of children and adolescents with juvenile idiopathic arthritis and systemic lupus erythematosus. J Pediatr (Rio J). 2009 Nov-Dec;85(6):509-15.

Cerhan JR et al., Antioxidant micronutrients and risk of rheumatoid arthritis in a cohort of older women. Am J Epidemiol. 2003 Feb 15;157(4):345-54. Free article

Cho YE et al., Zinc deficiency negatively affects alkaline phosphatase and the concentration of Ca, Mg and P in rats. Nutr Res Pract. 2007 Summer;1(2):113-9. Free PMC article

Cousins RJ et al., Mammalian zinc transport, trafficking, and signals. J Biol Chem. 2006 Aug 25;281(34):24085-9. Free PMC article

Cunningham JJ et al., Hyperzincuria in individuals with insulin-dependent diabetes mellitus: concurrent zinc status and the effect of high-dose zinc supplementation. Metabolism. 1994 Dec;43(12):1558-62

DeMoor JM et al., Zinc-metallothionein levels are correlated with enhanced glucocorticoid responsiveness in mouse cells exposed to ZnCl(2), HgCl(2), and heat shock. Toxicol Sci. 2001 Nov;64(1):67-76.

Dutta SK et al., Zinc metabolism in patients with exocrine pancreatic insufficiency. J Am Coll Nutr. 1998 Dec;17(6):556-63.

Ebisch IM et al., Does folic acid and zinc sulphate intervention affect endocrine parameters and sperm characteristics in men? Int J Androl. 2006 Apr;29(2):339-45.

Ehrchen JM et al., The endogenous Toll-like receptor 4 agonist S100A8/S100A9 (calprotectin) as innate amplifier of infection, autoimmunity, and cancer. J Leukoc Biol. 2009 Sep;86(3):557-66.

Fabris N et al., Thyroid function modulates thymic endocrine activity. J Clin Endocrinol Metab. 1986 Mar;62(3):474-8

Fraker PJ, King LE. A distinct role for apoptosis in the changes in lymphopoiesis and myelopoiesis created by deficiencies in zinc. FASEB J. 2001 Dec;15(14):2572-8. Review. Free article

Frosch M et al., The myeloid-related proteins 8 and 14 complex, a novel ligand of toll-like receptor 4, and interleukin-1beta form a positive feedback mechanism in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2009 Mar;60(3):883-91. Free article

Fukunaka A et al., Tissue non-specific alkaline phosphatase is activated via a two-step mechanism by zinc transport complexes in the early secretory pathway. J Biol Chem. 2011 Mar 14. Free article

Gibson RS et al., Indicators of zinc status at the population level: a review of the evidence. Br J Nutr. 2008 Jun;99 Suppl 3:S14-23. Review

Gunasekara P et al., Effects of zinc and multimineral vitamin supplementation on glycemic and lipid control in adult diabetes. Diabetes Metab Syndr Obes. 2011 Jan 26;4:53-60 Free article

Gruver AL, Sempowski GD. Cytokines, leptin, and stress-induced thymic atrophy. J Leukoc Biol. 2008 Oct;84(4):915-23. Free PMC article

Hadley KB et al., Dietary zinc reduces osteoclast resorption activities and increases markers of osteoblast differentiation, matrix maturation, and mineralization in the long bones of growing rats. J Nutr Biochem. 2010 Apr;21(4):297-303.

Hammer HB et al., Calprotectin (a major S100 leucocyte protein) predicts 10-year radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2010 Jan;69(1):150-4.

Helliwell TR et al., Elemental analysis of femoral bone from patients with fractured neck of femur or osteoarthrosis. Bone. 1996 Feb;18(2):151-7

Hutchison KA et al., Redox manipulation of DNA binding activity and BuGR epitope reactivity of the glucocorticoid receptor. J Biol Chem. 1991 Jun 5;266(16):10505-9.

Hyun TH et al., Zinc intakes and plasma concentrations in men with osteoporosis: the Rancho Bernardo Study. Am J Clin Nutr. 2004 Sep;80(3):715-21

Ilich JZ, Kerstetter JE. Nutrition in bone health revisited: a story beyond calcium. J Am Coll Nutr. 2000 Nov-Dec;19(6):715-37. Review. Free article

Imamoglu S et al., Effect of zinc supplementation on growth hormone secretion, IGF-I, IGFBP-3, somatomedin generation, alkaline phosphatase, osteocalcin and growth in prepubertal children with idiopathic short stature. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005 Jan;18(1):69-74

Inoue K et al., Metallothionein as an anti-inflammatory mediator. Mediators Inflamm. 2009;2009:101659.

Iwona BS et al., Lymphocytes in peripheral blood and thyroid tissue in children with Graves' disease. World J Pediatr. 2008 Nov;4(4):274-82. Epub 2008 Dec 23

John E et al., Zinc in innate and adaptive tumor immunity. J Transl Med. 2010 Nov 18;8:118. Review. Free PMC article

Kahmann L et al., Effect of improved zinc status on T helper cell activation and TH1/TH2 ratio in healthy elderly individuals. Biogerontology. 2006 Oct-Dec;7(5-6):429-35

Kang X et al., Zinc supplementation reverses alcohol-induced steatosis in mice through reactivating hepatocyte nuclear factor-4alpha and peroxisome proliferator-activated receptor-alpha. Hepatology. 2009 Oct;50(4):1241-50

Kimmel PL et al., Zinc modulates mononuclear cellular calcitriol metabolism in peritoneal dialysis patients. Kidney Int. 1996 May;49(5):1407-12

Kitabayashi C et al., Zinc suppresses Th17 development via inhibition of STAT3 activation. Int Immunol. 2010 May;22(5):375-86.

Koehler K et al., Serum testosterone and urinary excretion of steroid hormone metabolites after administration of a high-dose zinc supplement. Eur J Clin Nutr. 2009 Jan;63(1):65-70.

Kremer JM, Bigaouette J. Nutrient intake of patients with rheumatoid arthritis is deficient in pyridoxine, zinc, copper, and magnesium. J Rheumatol. 1996 Jun;23(6):990-4.

Kröncke KD, Klotz LO. Zinc fingers as biologic redox switches? Antioxid Redox Signal. 2009 May;11(5):1015-27. Review

Krones C et al., Deleterious effect of zinc in a pig model of acute endotoxemia. J Invest Surg. 2004 Sep-Oct;17(5):249-56

Kwun IS et al., Zinc deficiency suppresses matrix mineralization and retards osteogenesis transiently with catch-up possibly through Runx 2 modulation. Bone. 2010 Mar;46(3):732-41.

Liberman AC et al., The activated glucocorticoid receptor inhibits the transcription factor T-bet by direct protein-protein interaction. FASEB J. 2007 Apr;21(4):1177-88.

Lichten LA et al., Interleukin-1beta contributes via nitric oxide to the upregulation and functional activity of the zinc transporter Zip14 (Slc39a14) in murine hepatocytes. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009 Apr;296(4):G860-7. Free PMC article

Lazzerini M, Ronfani L. Oral zinc for treating diarrhoea in children. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jul 16;(3):CD005436. Review

Liuzzi JP et al., Interleukin-6 regulates the zinc transporter Zip14 in liver and contributes to the hypozincemia of the acute-phase response. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 10;102(19):6843-8. Free PMC article

Lowe NM et al., Methods of assessment of zinc status in humans: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2009 Jun;89(6):2040S-2051S, Free PMC article

Lutz W et al., Zinc increases the activity of vitamin D-dependent promoters in osteoblasts. Biochem Biophys Res Commun. 2000 Apr 29;271(1):1-7

Lynch HE et al., Thymic involution and immune reconstitution. Trends Immunol. 2009 Jul;30(7):366-73. Free PMC article

Marcellini M et al., Treatment of Wilson's disease with zinc from the time of diagnosis in pediatric patients: a single-hospital, 10-year follow-up study. J Lab Clin Med. 2005 Mar;145(3):139-43.

Maret W, Krezel A. Cellular zinc and redox buffering capacity of metallothionein/thionein in health and disease. Mol Med. 2007 Jul-Aug;13(7-8):371-5. Free PMC article

Mattingly PC, Mowat AG. Zinc sulphate in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1982 Oct;41(5):456-7

Mechica JB et al., A novel nonsense mutation in the first zinc finger of the vitamin D receptor causing hereditary 1,25-dihydroxyvitamin D3-resistant rickets. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Nov;82(11):3892-4.

Mocchegiani E et al., Thymulin, zinc and insulin-like growth factor-I (IGF-I) activity before and during recombinant growth hormone (rec-GH) therapy in children and adults with GH deficiency. J Endocrinol Invest. 1996 Oct;19(9):630-7

Mocchegiani E et al. Plasticity of neuroendocrine-thymus interactions during ontogeny and ageing: role of zinc and arginine. Ageing Res Rev. 2006 Aug;5(3):281-309. Epub 2006 Aug 14. Review.

Morgan SL et al., Zinc status of women with low bone mineral density who receive calcium supplements. Biol Trace Elem Res. 2006 Jun;110(3):211-22.

Nakamura T et al., Mild to moderate zinc deficiency in short children: effect of zinc supplementation on linear growth velocity. J Pediatr. 1993 Jul;123(1):65-9

Napolitano LA et al., Growth hormone enhances thymic function in HIV-1-infected adults. J Clin Invest. 2008 Mar;118(3):1085-98. Free article

Naveh Y et al., Zinc metabolism in rheumatoid arthritis: plasma and urinary zinc and relationship to disease activity. J Rheumatol. 1997 Apr;24(4):643-6

Nobori S et al., Thymic rejuvenation and the induction of tolerance by adult thymic grafts. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Dec 12;103(50):19081-6. Free PMC article

Okumus M et al., The relationship between serum trace elements, vitamin B12, folic acid and clinical parameters in patients with myofascial pain syndrome. J Back Musculoskelet Rehabil. 2010;23(4):187-91

Onal S et al., Effects of Different Medical Treatments on Serum Copper, Selenium and Zinc Levels in Patients with Rheumatoid Arthritis. Biol Trace Elem Res. 2010 Aug 27.

Ovesen J et al., Differences in zinc status between patients with osteoarthritis and osteoporosis .J Trace Elem Med Biol. 2009;23(1):1-8.

Peretz A et al., Zinc supplementation increases bone alkaline phosphatase in healthy men. J Trace Elem Med Biol. 2001;15(2-3):175-8

Peretz A et al., Effects of chronic and acute corticosteroid therapy on zinc and copper status in rheumatoid arthritis patients. J Trace Elem Electrolytes Health Dis. 1989 Jun;3(2):103-8.

Plum LM et al., The essential toxin: impact of zinc on human health. Int J Environ Res Public Health. 2010 Apr;7(4):1342-65. Free PMC article

Popoveniuc G et al., Graves' disease and thymic hyperplasia: the relationship of thymic volume to thyroid function. Thyroid. 2010 Sep;20(9):1015-8.

Potocnik FC et al., Oral zinc augmentation with vitamins A and D increases plasma zinc concentration: implications for burden of disease. Metab Brain Dis. 2006 Sep;21(2-3):139-47

Prasad AS et al.,Zinc-suppressed inflammatory cytokines by induction of A20-mediated inhibition of nuclear factor-kappaB. Nutrition. 2010 Oct 28.

Prasad AS. Zinc: role in immunity, oxidative stress and chronic inflammation. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009 Nov;12(6):646-52. Review.

Prasad AS. Zinc in human health: effect of zinc on immune cells. Mol Med. 2008 May-Jun;14(5-6):353-7. Review. Free PMC article

Prasad AS. Zinc: mechanisms of host defense. J Nutr. 2007 May;137(5):1345-9. Review. Free PMC article

Prasad AS et al., Zinc supplementation decreases incidence of infections in the elderly: effect of zinc on generation of cytokines and oxidative stress. Am J Clin Nutr. 2007 Mar;85(3):837-44. Free article

Prasad AS. Zinc deficiency. BMJ. 2003 Feb 22;326(7386):409-10.

Reggiani PC et al., The thymus-neuroendocrine axis: physiology, molecular biology, and therapeutic potential of the thymic peptide thymulin. Ann N Y Acad Sci. 2009 Feb;1153:98-106. Review. Free PMC article

Saito Y et al., Hyperzincemia with systemic inflammation: a heritable disorder of calprotectin metabolism with rheumatic manifestations? J Pediatr. 2002 Feb;140(2):267-9

Sampson B et al., Hyperzincaemia and hypercalprotectinaemia: a new disorder of zinc metabolism. Lancet. 2002 Nov 30;360(9347):1742-5.

Sandstead HH et al., Zinc deficiency in Mexican American children: influence of zinc and other micronutrients on T cells, cytokines, and antiinflammatory plasma proteins. Am J Clin Nutr. 2008 Oct;88(4):1067-73. Free PMC article

Sendur OF et al., The relationship between serum trace element levels and clinical parameters in patients with fibromyalgia. Rheumatol Int. 2008 Sep;28(11):1117-21.

Seo HJ et al., Zinc may increase bone formation through stimulating cell proliferation, alkaline phosphatase activity and collagen synthesis in osteoblastic MC3T3-E1 cells. Nutr Res Pract. 2010 Oct;4(5):356-61

Simkin PA. Oral zinc sulphate in rheumatoid arthritis. Lancet. 1976 Sep 11;2(7985):539-42

Singh M, Das RR. Zinc for the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Feb 16;2:CD001364. Review

Siwek M et al., Serum zinc level in depressed patients during zinc supplementation of imipramine treatment. J Affect Disord. 2010 Nov;126(3):447-52.

Song Y et al., Zinc deficiency affects DNA damage, oxidative stress, antioxidant defenses, and DNA repair in rats. J Nutr. 2009 Sep;139(9):1626-31

Soyfoo MS et al., Phagocyte-specific S100A8/A9 protein levels during disease exacerbations and infections in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2009 Oct;36(10):2190-4.

Stone J et al., Inadequate calcium, folic acid, vitamin E, zinc, and selenium intake in rheumatoid arthritis patients: results of a dietary survey. Semin Arthritis Rheum. 1997 Dec;27(3):180-5

Sugino H et al., Polaprezinc attenuates liver fibrosis in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis. J Gastroenterol Hepatol. 2008 Dec;23(12):1909-16

Sugiura T et al., Effects of cyclosporine A in hyperzincaemia and hypercalprotectinaemia. Acta Paediatr. 2006 Jul;95(7):857-60.

Sun JY et al., Effects of Zinc Supplementation and Deficiency on Bone Metabolism and Related Gene Expression in Rat. Biol Trace Elem Res. 2010 Oct 15.

Suzuki T et al., Zinc transporters, ZnT5 and ZnT7, are required for the activation of alkaline phosphatases, zinc-requiring enzymes that are glycosylphosphatidylinositol-anchored to the cytoplasmic membrane. J Biol Chem. 2005 Jan 7;280(1):637-43.

Szuster-Ciesielska A et al., Zinc supplementation attenuates ethanol- and acetaldehyde-induced liver stellate cell activation by inhibiting reactive oxygen species (ROS) production and by influencing intracellular signaling. Biochem Pharmacol. 2009 Aug 1;78(3):301-14.

Vaisman DN et al., Bone-specific alkaline phosphatase activity is inhibited by bisphosphonates: role of divalent cations. Biol Trace Elem Res. 2005 May;104(2):131-40

Vasto S et al., Zinc and inflammatory/immune response in aging. Ann N Y Acad Sci. 2007 Apr;1100:111-22. Review.

Wanchu A et al., Plasma and peripheral blood mononuclear cells levels of Zn and Cu among Indian patients with RA., Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):88.

Wilcox DE et al., Oxidation of zinc-binding cysteine residues in transcription factor proteins. Antioxid Redox Signal. 2001 Aug;3(4):549-64. Review

Wong CP et al., Zinc supplementation increases zinc status and thymopoiesis in aged mice. J Nutr. 2009 Jul;139(7):1393-7. Free PMC article

Wu X et al., Physical and functional sensitivity of zinc finger transcription factors to redox change. Mol Cell Biol. 1996 Mar;16(3):1035-46. Free PMC article

Yamaguchi M. Role of nutritional zinc in the prevention of osteoporosis. Mol Cell Biochem. 2010 May;338(1-2):241-54.

Yamaguchi M, Inamoto K. Differential effects of calcium-regulating hormones on bone metabolism in weanling rats orally administered zinc sulfate. Metabolism. 1986 Nov;35(11):1044-7

Yamaguchi M, Oishi H. Effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on bone metabolism in tissue culture. Enhancement of the steroid effect by zinc. Biochem Pharmacol. 1989 Oct 15;38(20):3453-9

Zlamy M, Prelog M. Thymectomy in early childhood: a model for premature T cell immunosenescence? Rejuvenation Res. 2009 Aug;12(4):249-58. Review.

Zoli A et al., Serum zinc and copper in active rheumatoid arthritis: correlation with interleukin 1 beta and tumour necrosis factor alpha. Clin Rheumatol. 1998;17(5):378-82

triangle 5
logo

www.volker-nehls.de