RAAS - Osteologie

Osteologische Aspekte des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAA-System)

Volker Nehls

Bluthochdruck und Osteoporose treten häufig zusammen auf. Die Ursache dieser Assoziation ist nicht genau bekannt, aber vieles spricht dafür, dass das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAA-System) eine entscheidende Rolle spielt. Angiotensin II stimuliert zwei verschiedene Rezeptor-Subtypen, den AT1- und den AT2-Rezeptor. Antihypertensiva aus der Gruppe der AT1-Blocker (Sartane) führen über eine reaktive Erhöhung des Angiotensin II zu einer relativen Mehrstimulation des AT2-Rezeptors. Viele Autoren gehen davon aus, dass diese unter AT1-Blockade relativ überwiegende AT2-Aktivierung zu den therapeutischen Effekten der Sartane beiträgt. AT2-Rezeptoren vermitteln nach allgemeiner Auffassung antiproliferative, antifibrotische und apoptosefördernde Wirkungen (Gross et al., 2004), die zur Arteriosklerosehemmung beitragen sollen.

Eine Aktivierung des RAAS führt zu proinflammatorischen Effekten und verstärkter Produktion von Extrazellulärmatrix. Sowohl Angiotensin II als auch Aldosteron sind daran beteiligt (Zhao et al., 2006). Die Blockade des AT1-Rezeptors, z.B. durch Losartan, aber auch die Blockade des Mineralocorticoidrezeptors mit Spironolacton hemmt Entzündung, Fibrose und Arteriosklerose. AT1-Blocker hemmen die Bildung von Bindegewebe unter verschiedenen pathophysiologischen Bedingungen: Lungenfibrose, Leberzirrhose und Atheromatose scheinen durch Sartane therapeutisch beeinflussbar zu sein. Wichtige Mediatoren der Fibrosierung sind TGF-beta und CTGF. Beide Zytokine werden durch Angiotensin über den AT1-Rezeptor induziert. Die Wundheilung (Reepithelisierung, Migration von Fibroblasten) wird durch Angiotensin II stimuliert und durch AT1-Blocker gehemmt (Watson et al., 1998; Takeda et al., 2004).

Angiotensin II stärkt in vielen Zelltypen über eine Aktivierung der Rho-Kinase (ROCK) die Ausbildung von Zellkontakten, über die Zellen an der umgebenden Extrazellulärmatrix haften. Durch Hemmung dieser Kontakte kann die Angiotensin-induzierte Produktion von Bindegewebsfasern reduziert werden. Die Gestalt von Zellen wird durch die Kontakte zur Matrix bestimmt, gleichzeitig bestimmt die Gestalt die Funktion. Wird mesenchymalen Stammzellen erlaubt, viele Zell-Matrix-Kontakte auszubilden, entwickeln sie sich zu Osteoblasten. Wird die Entstehung von Zell-Matrix-Kontakten aber verhindert, so entwickeln sich die gleichen Zellen zu Fettzellen (McBeath et al., 2004). 

Zellkontakte sind also nicht nur passive Haltestrukturen für die Verankerung von Zellen im Bindegewebe. Sie vermitteln auch Signale in das Zellinnere. Diese kontaktabhängigen Signalwege regulieren u.a. den programmierten Zelltod von Osteozyten (Crampton et al., 2009; Santos et al., 2009). Insbesondere der sogenannte wnt/beta-catenin-Signalweg ist von großer Bedeutung für die Knochengesundheit. Bei stärkerer Belastung der Knochen wird über diesen mechanotransduktiven Signalweg ein vermehrter Knochenanbau vermittelt. 

Angiotensin II stimuliert die Entwicklung von Zellkontakten und die damit verknüpfte Signalgebung. Eine Hemmung der Angiotensinwirkung durch AT1-Blocker könnte daher theoretisch den wnt/beta-catenin-Signalweg inhibieren und zu einem Knochenmasseverlust führen. Einschränkend muß gesagt werden, dass bislang nur wenige Publikationen die Angiotensin-Wirkung auf Osteoblasten und keine Arbeiten die Wirkung auf Osteozyten zum Gegenstand haben. Analogieschlüsse von einem forschungsfreundlichen Zelltyp (Fibroblasten) auf relevantere Zelltypen (Osteozyten), die sich nur schwer untersuchen lassen, sind sicherlich nicht unproblematisch. So hemmen Cholesterinsenker aus der Klasse der Statine - durch eine verminderte Bereitstellung von Isoprenoiden und hierdurch gehemmter Aktivierung von Rho-Kinase - die Ausbildung von fokalen Kontakten (Ruperez et al., 2007). Durch überwiegende Hemmung von Osteoklasten haben Statine nach heutiger Erkenntnis aber keinen osteokatabolen sondern einen osteoanabolen Effekt (Tang et al., 2008; Uzzan et al., 2007).

Angiotensin II bindet an Angiotensinrezeptoren von Osteoblasten (Hatton et al., 1997). Derart angeregte Osteoblasten setzen Botenstoffe frei (RANKL, VEGF u.a.), die zur Stimulation von Osteoklasten führen. Die zur Zeit vorherrschende Meinung geht dahin, dass Angiotensin II über den AT1-Rezeptor einen knochenabbauenden Effekt vermittelt. Träfe dieses zu, so müssten Sartane einen Osteoporose-hemmenden Effekt haben, wie es für die ACE-Hemmer bekannt ist: ACE-Hemmer erhöhen die Knochendichte beim Menschen (Garcia-Testal et al., 2006; Lynn et al., 2006) und senken, wie einige andere Antihypertensiva (Thiazide, beta-Blocker; Schlienger et al., 2004), das Frakturrisiko (Wiens et al., 2006; Rejnmark et al., 2006). An Ratten wurde gezeigt, dass der AT1-Blocker Olmesartan den Knochenmasseverlust nach Ovarektomie hemmt (Shimizu et al., 2008).

Vor diesem Hintergrund überrascht eine kürzlich erschienene Publikation, nach der die Hemmung des AT1-Rezeptors zu einem gesteigerten Knochenabbau führt: der AT1-Rezeptor-Blocker Losartan akzelerierte in einem Mausmodell mit Hypertonie den Knochenabbau, während ACE-Hemmer wie Enalapril den Knochenabbau hemmten (Asaba et al., 2009). Eine andere Untersuchung wies nach, dass sowohl Osteoblasten als auch Osteoklasten den AT2-Rezeptor exprimieren und dass ein AT2-Rezeptor-Blocker zu einer erhöhten Knochenmasse führt (Izu et al., 2009). AT1-Blocker hingegen zeigten in dieser Studie keinen Effekt auf die Knochenmasse. AT2-Rezeptor-defiziente Mäuse entwickelten eine signifikant erhöhte Knochenmasse (Izu et al., 2009). 

Antidiabetika aus der Gruppe der Glitazone (Pioglitazon, Rosiglitazon) wirken als Agonisten des PPAR-gamma-Signalwegs. Die Entwicklung von pluripotenten mesenchymalen Stammzellen wird durch Glitazone in Richtung von Adipozyten beeinflusst, entsprechend entstehen weniger Osteoblasten. Diese Differenzierung zu Adipozyten ist partiell Folge einer Induktion eines Inhibitors des wnt/beta-catenin Signalweges (Dickkopf-1, DKK-1) durch Glitazone (Gustafson et al., 2009). Sowohl Pioglitazon als auch Rosiglitazon reduzieren daher die Knochenmasse und erhöhen die Frakturrate (Grey, 2008; Meier et al., 2009; Douglas et al., 2009). Auch Cortison entfaltet seine deletären Effekte am Knochen partiell über eine Induktion von Dkk-1 (Ko et al., 2009; Ohnaka et al., 2004).

Es bleibt festzuhalten, dass die Datenlage zur Zeit noch zu dünn ist, um die langfristigen Effekte von AT1-Rezeptor-Blockern auf den Knochen einzuschätzen Im Tiermodell über 3 Monate zumindest führten Sartane zu keinem Knochenabbau (Li et al., 2009; Shimizu et al., 2008). Langzeitstudien am Menschen müssen jetzt zeigen, ob AT1-Blocker ähnlich günstige osteologische Effekte haben wie ACE-Hemmer.

online seit 05.01.2010

 

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