Darm und Schilddrüse

Immunendokrine Wechselbeziehungen zwischen Darm und Schilddrüse

Volker Nehls

Der Darm ist in den letzten Jahren in das Zentrum der immunendokrinologischen Forschung gerückt. Dass sich das immunendokrine System des Gastrointestinaltraktes auf die Schilddrüse auswirkt, ist gut vorstellbar und sehr wahrscheinlich. Gibt es auch Verbindungen zwischen Thyreoidea und Darm, die in der Therapie zu berücksichtigen sind?

Die Zöliakie ist eine Autoimmunerkrankung, die durch das Getreideprotein Gluten getriggert wird und die mit einer Darmentzündung und Atrophie der Dünndarmschleimhaut einhergeht. Neben Symptomen des Verdauungstraktes (Übelkeit, Durchfälle, Gewichtsverlust) leiden viele Patienten an zusätzlichen Autoimmunerkrankungen. Besonders die Autoimmunthyreoiditis Typ Hashimoto tritt bei Zöliakie-Patienten ca. viermal häufiger auf als bei Gesunden (Elfström et al., 2008).

Als immunologischer Marker für die Zöliakie gelten Antikörper gegen die Gewebstransglutaminase Typ 2, sowie Antikörper gegen Endomysium. In einer Arbeit wurde beschrieben, dass Transglutaminase-Antikörper in der Immunfluoreszenz auch an Schilddrüsenfollikel binden (Naiyer et al., 2008). Diskutiert wurde aufgrunddessen, dass die Schilddrüsenentzündung durch die Darmerkrankung induziert wird (Duntas, 2009).

Dagegen sprechen mehrere Gründe. Zum einen ist die Gewebstransglutaminase Typ 2 ein ubiquitär exprimiertes lebenswichtiges Enzym, das in allen Organen angetroffen werden kann (Odii und Coussons, 2014). Hätte die Gruppe um Naiyer die Immunfluoreszenzanalysen mit Transglutaminase-Antikörpern an anderen Geweben als der Schilddrüse durchgeführt, dann wären mit großer Wahrscheinlichkeit auch in diesen Organen Fluoreszenzsignale gefunden worden, allerdings ohne begleitende Entzündung.

Weiterhin bessern sich bei Zöliakie-Patienten zwar fast alle Symptome unter einer glutenfreien Kost, die Thyreoiditis aber und die Höhe der Schilddrüsenantikörper wird durch die Ernährung nicht wesentlich beeinflusst (Meloni et al., 2009; Metso et al., 2012). Das häufigere Auftreten von Autoimmunentzündungen der Schilddrüse bei Zöliakie-Patienten ist daher eher auf die genetische Prädisposition als auf eine Triggerung durch die Darmentzündung zurückzuführen.

Noch vor einigen Jahren ging man davon aus, dass der genetische Mangel an Laktase, dem Enzym des Dünndarms, das den Milchzucker Laktose in die Monosaccharide Glukose und Galaktose spaltet, dem Krankheitsfall entspricht und der normale Mensch das Enzym lebenslang exprimiert. Heute wissen wir, dass bei ca. 75 % der Menschen weltweit die Laktase im Laufe der Kindheit herunterreguliert wird und schliesslich bei Erwachsenen fast vollständig aus der Dünndarmschleimhaut verschwindet.

Dieses in der angelsächsischen Literatur als „lactase non-persistence“ beschriebene Phänomen entspricht also dem „Normalfall“. Nur eine genetische Sonderausstattung führt zu einer persistierenden Bildung der Laktase bei Erwachsenen („lactase persistence“), weltweit bei ca. 30 % der Menschen, deutlich häufiger bei Nordeuropäern (Deng et al., 2015; Lomer et al., 2008), in Deutschland bei ca. 60-80 %.

Obwohl also statistisch über 70 % der Erwachsenen weltweit (und annähernd 100 % der erwachsenen Asiaten) einen Laktasemangel haben, zeigen viele dieser Menschen keine Symptome einer Laktoseunverträglichkeit (Laktoseintoleranz).

Wird die Laktose bei einem Laktasemangel nicht im Dünndarm gespalten, so erreicht sie wenig später den Dickdarm. Dort gibt es Bakterien, die sich von dem Disaccharid ernähren, z.B. Lactobazillen oder Bifidobakterien. Die Keime produzieren aus Laktose u.a. freie Fettsäuren wie Butyrat, Acetat oder Propionat („single chain fatty acids“: SCFA). Diese Moleküle gelten als wichtige Immunmodulatoren, die vor Entzündungen und Tumorerkrankungen schützen (Ríos-Covián et al., 2016).

Der fermentative Abbau von Laktose im Dickdarm von Menschen mit einem Laktasemangel ist nach aktueller Anschauung somit der Gesundheit dienlich. Laktose wird wie Pflanzenfasern als Präbiotikum eingestuft (Szilagy, 2015). Wenn Menschen mit einem Laktasemangel allerdings eine ungewohnt große Menge Milch trinken, kann es dazu kommen, dass die fermentative Kapazität des Dickdarms überfordert wird. Dann kommt es zu Bauchschmerzen und Blähungen, u.a. durch einen osmotisch bedingten Wassereinstrom in das Darmlumen (Lomer et al., 2008).

Die Therapie der Wahl ist es dann jedoch nicht, Laktose komplett zu vermeiden, durch diese Maßnahme käme es zu einem weiteren Rückgang der Bifidobakterien und Laktobazillen, sondern den Laktosekonsum an die Verdauungsbeschwerden anzupassen. Durch ein ausreichendes Angebot des Milchzuckers vermehren sich die Laktobazillen, und die Beschwerden bilden sich zurück. Eine vollständig laktosefreie Ernährung ist in den allermeisten Fällen von Laktoseintoleranz nicht erforderlich und potentiell gesundheitsschädlich.

Wissenschaftler wiesen in jüngerer Zeit darauf hin, dass sich Erkrankungen wie die Multiple Sklerose geographisch gehäuft dort finden, wo Menschen eine lebenslang persistierende Laktase haben (Szilagyi, Xue, 2016). Kann es sein, dass die Herunterregulation der Laktase biologisch sinnvoll ist, und dass die vermehrte Produktion von SCFA im Colon von nicht-Laktase exprimierenden Personen einen Schutz vor Autoimmunerkrankungen bereitstellt?

Tatsächlich wurde kürzlich gezeigt, dass Patienten mit einer beginnenden Multiplen Sklerose weniger SCFA in den Stuhlproben hatten, insbesondere Butyrat und Acetat. Zugleich fanden sich in der Dickdarmschleimhaut signifikant weniger regulatorische T-Zellen (Moser et al., 2017).

Weiße US-Amerikaner haben im Vergleich zu dunkelhäutigen Amerikanern afrikanischer Abstammung signifikant häufiger eine persistierende Laktase und zugleich ein erhöhtes Risiko, an einer Autoimmunthyreoiditis vom Typ Hashimoto zu erkranken (Hollowell et al., 2002). Ist die Hashimoto-Thyreoditis eine weitere Autoimmunerkrankung, die durch die Milchzuckerspaltung im Dünndarm begünstigt wird?

Durchaus vorstellbar ist es, dass eines Tages nicht die Menschen mit einer nicht-persistierenden Laktase als vorrangig behandlungsbedürftig gelten, sondern die Menschen mit einer persistierenden Laktase. Schon heute wird unter Wissenschaftlern die Frage diskutiert, ob eine Testung auf einen Laktasemangel, der keinesfalls mit einer Laktoseintoleranz gleichzusetzen ist, überhaupt sinnvoll ist (Lukito et al., 2015).

Eine Laktoseintoleranz kann offenbar zu einer Reduktion der L-Thyroxin-Resorption führen. Patienten mit Laktoseintoleranz brauchten signifkant mehr L-Thyroxin, um ihren Ziel-TSH Wert zu erreichen als Patienten ohne Laktose-Malabsorption (Cellini et al., 2014). In einer Studie fand sich ein signifikant reduzierter Thyroxinbedarf, wenn sich Hashimoto-Patienten einer diätetischen Laktoserestriktion unterzogen (Asik et al., 2014).

Nach Ansicht einiger Autoren sollten sich daher Patienten mit einem ungewöhnlich hohen Thyroxinbedarf oder stark schwankenden TSH-Werten einem Test auf Laktoseintoleranz unterziehen. Bei der Interpretation des H2-Atemtests ist aber zu berücksichtigen, dass Patienten mit einer subjektiv empfundenen Lactose-Unverträglichkeit oft keine Malabsorption haben und dass den Beschwerden oft ein Reizdarm zugrundeliegt.

Wenn an Menschen, die sich selber für sehr Laktose-unverträglich halten, Laktose gegen Plazebo doppelblind getestet wird, zeigt sich kein signifikanter Unterschied in der Entwicklung von gastrointestinalen Symptomen (Suarez et al., 1995). Personen mit nachgewiesener und im Test bestätigter Lactoseintoleranz vertragen in aller Regel zwischen 12 und 15 g Laktose täglich, haben also meist kein Problem damit, ein Glas Milch zu trinken. Dass Patienten schon auf winzigste Mengen Laktose reagieren, z.B. in Tabletten, wird heute von den meisten Experten ausgeschlossen (Montalto et al., 2008).

Wenn Patienten mit einer Hyperthyreose Durchfälle bekommen, was nicht ungewöhnlich ist, spielt auch hier oftmals eine Laktose-Malabsorption eine Rolle. Schilddrüsenhormon stimuliert die Darmtätigkeit und verkürzt die Darmpassage (Papa et al., 1997; Ebert, 2010). Wenn eine Laktose-reiche Mahlzeit überstürzt den Dickdarm erreicht, kann es zu einer Überforderung der fermentativen Kapazität, zu einem osmotischen Wassereinstrom in das Colonlumen und schliesslich zu Diarrhoen kommen. Diese reversible Laktose-Malabsorption wurde u.a. an Patienten mit einer Basedow-Hyperthyreose gezeigt (Szilagyi et al., 1991).

Im Tierversuch hemmt Triiodothyronin (T3) die Expression der Laktase in der Dünndarmschleimhaut (Hodin et al., 1992; Raul et al., 1983). Eine Hyperthyreose könnte daher neben der erhöhten Darmmotilität noch zusätzlich durch Hemmung der Laktase (bei Patienten mit persistierender Laktase) Symptome der Laktoseintoleranz erzeugen.

In der endokrinologischen Sprechstunde treffen wir deutlich häufiger Patienten an, die an Symptomen einer Überdosis Schilddrüsenhormon leiden, als Patienten, die nicht genug L-Thyroxin einnehmen können, um einen normnahen TSH-Wert zu erreichen. Wenn Patienten unter einer Schilddrüsenhormonsubstitution Bauchschmerzen und Diarrhoen entwickeln, ist ein Laktosetoleranztest sicherlich nicht die erste diagnostische Maßnahme.

Nach Ausschluß anderer gravierender Erkrankungen sollte bei Patienten mit supprimiertem TSH zunächst die Thyroxindosis reduziert werden. Zur symptomatischen Behandlung kann während der Hyperthyreose etwas laktosereduziert gegessen werden. Nach Erzielung der Euthyreose ist aber in den weitaus meisten Fällen wieder ein normaler Laktosekonsum zu empfehlen.

(Auszug aus dem Buch “Immunendokrinologie - Kommunizierende Systeme in der Inneren Medizin”, winterwork edition, erschienen Dez 2017)

 

Literatur:

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