Immunendokrinologie des Darmtraktes

Der Darm - die Zentrale des immunendokrinen Systems

Volker Nehls

Der Darm ist für viele Superlative gut. Im Verdauungstrakt findet sich die aus rheumatologischer Sicht wichtigste Schaltstelle zwischen Nervensystem, endokrinem System und Immunsystem. Der Darm kann als das zentrale immunologische Organ gesehen werden. Die meisten Zellen des Immunsystems, ob Makrophagen, Mastzellen oder Lymphozyten, finden sich in der Darmwand und dort zum Teil organisiert in Konglomeraten von Lymphfollikeln wie den Peyer-Plaques. Die immunologischen Abläufe werden entscheidend beeinflusst von kommensalen Mikroorganismen, die in unwahrscheinlichen Mengen die Schleimhäute vor allem des Dickdarms besiedeln. Jeder Mensch beherbergt eine individuelle Bakterienflora im Darm, die erheblich durch die Nahrung beinflusst, zunächst aber grösstenteils von den Eltern übernommen und genetisch mitbestimmt wird. Die Zahl der in uns siedelnden Kleinstlebewesen ist erstaunlich. Wir bestehen zu 90 % aus Bakterienzellen und nur zu 10 % aus “Mensch” ! Die Bakterien des Darmtraktes bilden ein ca. 2 kg schweres mikrobielles Organ, das wichtige Aufgaben in der Regulation des Immunsystems, des hormonellen Systems und der Entgiftung erfüllt.

Bakterienflora (Mikrobiom), Immunzellen und enteroendokrine Zellen bilden in ihrer Gesamtheit ein hochkomplexes Ökosystem, das wir bisher erst ansatzweise verstehen. In der Evolution entwickelte sich der Darmtrakt in steter Gemeinschaft mit Mikroorganismen. Schon primitive Lebewesen wie Süßwasserpolypen beherbergen Bakterien in ihrem Verdauungstrakt, die die Entwicklung beeinflussen. Bei Tintenfischen steuern Darmbakterien die Entwicklung des Leuchtorgans, bei Fruchtfliegen das Paarungsverhalten (Montgomery and McFall-Ngai, 1994; Sharon et al., 2010). Die Symbiose von Mikroflora des Darmes und Wirt hat sich zu einem neuen Forschungszweig entwickelt und führte zu der mittlerweile recht gut begründeten “Hologenom-Theorie”. Diese geht davon aus, dass sich der aus eukaryontischen und symbiotischen prokaryontischen Organismen bestehende Gesamtorganismus (Holobiont) einen evolutionären Vorteil verschafft. Veränderungen des Holobionten, z.B. Erkrankungen, können sowohl durch Änderungen des eukaryontischen wie des prokaryontischen bakteriellen Zellpools eintreten (Zilber-Rosenberg und Rosenberg, 2008).

Spezialisierte endokrine Zellen bilden ca. 1% der Zellen im Darmepithel und präsentieren in ihrer Gesamtheit die grösste endokrine Zellpopulation des Körpers (Selleri et al., 2008). Die von diesen Zellen gebildeten Peptidhormone, z.B. GLP-1 und PYY, aktivieren sowohl unmittelbar benachbarte Nervenendigungen in der Darmschleimhaut als auch Rezeptoren im Gehirn und regulieren so Eßverhalten und Appetit. Neuere Forschungsergebnisse zeigen, dass diese Hormone auch das Immunsystem steuern.

T-Lymphozyten von Peyer-Plaques zeigen eine überwiegende Th1-Orientierung (Sekretion von Interferon-gamma) und eine nur geringe Th2-Aktivität (geringe Sekretion von IL-4; Jung et al., 2010). Spezialisierte Epithelzellen, sogenannte M-Zellen, bilden die Grenze zwischen den Lymphfollikeln der Peyer-Plaques und den Darmbakterien. M-Zellen nehmen Bakterien auf und bieten die Bruchstücke der Bakterien den Immunzellen zur Erkennung an. Immunzellen, z.B. dendritische Zellen, besitzen spezielle Rezeptoren, die bakterienspezifische Moleküle (pathogen associated patterns: PAMPs) erkennen.

Besonders wichtig in der Regulation des intestinalen Immunsystems ist der PAMP-Rezeptor Nod2. Nod2 wird durch Darmbakterien aktiviert, und die Stimulation dieses Rezeptors führt zur Sekretion von entzündungshemmenden Botenstoffen wie IL-10 und IL1-rA (Hedl und Abraham, 2011). Über diesen und zahllose weitere Mechanismen beinflussen Darmbakterien sowohl das angeborene wie auch das adaptive Immunsystem. Nod2-Mutationen prädisponieren nach derzeitiger Erkenntnis zu Erkrankungen wie Enteritis regionalis (M. Crohn) und Blau-Syndrom , einer kindlichen Form der Sarkoidose (Le Bourhis et al., 2007).

Von den vielen hundert Bakterienarten sind etliche gesundheitsfördernd, wie Bifidobakterien und Laktobazillen, andere potentiell pathogen, wie Clostridien oder Coli-Bakterien. Pflanzliche “Ballaststoffe”, komplexe Kohlenhydrate wie resistente Stärke, beta-Glukan, Inulin und Oligofruktose, werden nur von Bakterien, nicht aber durch den Menschen selber verstoffwechselt. Ballaststoffe verändern die Bakterienflora und fördern das Wachstum von Bifidobakterien und Laktobazillen auf Kosten pathogener Arten wie Clostridien oder Candidapilzen (Roberfroid, 2007; Seifert und Watzl, 2007; Martinez et al., 2010).

Darmbakterien verstoffwechseln resistente Kohlenhydrate zu kurzkettigen Fettsäuren wie Butyrat, Acetat oder Proprionat. Butyrat hemmt die Bildung von TNF-alpha und die Aktivierung von NF-kappaB in aktivierten Granulozyten (Vinolo et al., 2010). Entzündungshemmend wirkt Butyrat nach neueren Erkenntnissen durch Bindung an den GP43_Rezeptor von Immunzellen. Mäuse mit einem GPR43-Defekt entwickeln im Vergleich zu Wildtypmäusen mehr Darmentzündungen und Gelenkentzündungen (Maslowski et al., 2009). Interessanterweise exprimieren auch enteroendokrine Zellen den GP43-Rezeptor (Karaki et al., 2006). Fettsäuren wie Butyrat führen über Aktivierung des GPR43 zu einer vermehrten Bildung der appetithemmenden Peptidhormone YY (PYY; Cherbut et al., 1998) und GLP-1 (Delzenne et al., 2007; Freeland et al., 2010).

Eine fettreiche und ballaststoffarme Ernährung (“western diet”) führt zu einer raschen Änderung der Darmflora mit einem relativen Überwiegen pathogener Firmicutes-Stämme. Transplantiert man diese Darmflora in schlanke Mäuse, so nehmen diese schneller an Gewicht zu als Mäuse mit einer normalen Bakterienflora (Turnbaugh et al., 2006). Ursächlich ist vermutlich eine verminderte Butyrat-Produktion durch die pathogene Darmflora.

Neben einem indirekten Effekt der Ballaststoffe durch Beeinflussung des Bakterienwachstums und vermehrter Butyratproduktion findet sich auch ein direkter Effekt auf Immunzellen. Beta-Glukane z.B. sind potente Immunmodulatoren, die sowohl das angeborene wie das adaptive Immunsystem beeinflussen (Rondanelli et al., 2009) und wichtige gesundheitsfördernde Wirkungen entfalten. Da diese Polysaccharide nicht vom Menschen gebildet werden, sondern nur in Nahrungspflanzen und Pilzen vorkommen, werden sie vom menschlichen Immunsystem, u.a. über den Dectin-1 Rezeptor, als fremd erkannt und lösen bei Erstexposition oder systemischer Gabe eine Entzündungsreaktion aus.

Da jede Entzündungsreaktion zugleich eine entzündungshemmende Gegenreaktion auslöst, um deletäre Folgen einer überschiessenden Entzündung zu vermeiden, wirken diese Moleküle nach oraler Einnahme auf systemischer Ebene eher immunmodulierend als proinflammatorisch und tragen durch Herbeiführung einer Immuntoleranz dazu bei, überschiessende Immunantworten (Allergie, Autoimmunität) zu unterdrücken. Die Th1/Th2-Balance wird durch pflanzliche Ballaststoffe in Richtung einer Th1-Reaktion verschoben. Bei Allergikern reduzierten sich in einer Studie unter einer beta-Glukan-reichen Kost (Hafer, Gerste u.a.) die allergiefördernden Th2-Zytokine (Kirmaz et al., 2005).

Oral aufgenommene beta-Glukane werden von Makrophagen über den Dectin-1-Rezeptor aufgenommen und in Milz, Lymphknoten und Knochenmark transportiert (Chan et al., 2009). Intrazellulär werden die verzweigtkettigen Polysaccharide in Fragmente zerlegt und partiell von Granulozyten aufgenommen. Auch Darmepithelzellen und Lymphozyten der Darmwand nehmen beta-Glucan auf, allerdings in einem Dectin-1 unabhängigen Prozeß (Rice et al., 2005). Die Expression von TLR2 und Dectin-1 in Lymphfollikeln der Darmwand wird durch orales beta-Glukan stimuliert (Rice et al., 2005).

Beta-Glucan (Zymosan aus Hefe) aktiviert den PAMP-Rezeptor TLR2 und beeinflusst so die Funktion antigenpräsentierender dendritischer Zellen. Werden dendritische Zellen mit bakteriellen Lipopolysacchariden konfrontiert, so zeigen diese eine ausgeprägte entzündliche Reaktion mit starkem Anstieg der Sekretion von IL-12 und IL-6. Werden diese Zellen vorbehandelt mit Zymosan, so fällt die Entzündungsreaktion deutlich schwächer aus, zugleich findet sich eine relativ stärkere Sekretion der entzündungshemmenden Botenstoffe TGF-beta und IL-10 (Dillon et al., 2006). Verdauungsresistente pflanzliche Polysaccharide spielen daher vermutlich eine wichtige Rolle in der Ausbildung einer Immuntoleranz.

Wenn Mäusen Fremdmoleküle wie beispielsweise Hühnereiweiß (Ovalbumin) injiziert werden, löst dieses eine Entzündungsreaktion aus. Wird den Tieren vorher Hühnereiweiß mit dem Futter gegeben, fällt die Entzündungsreaktion nach Injektion von Ovalbumin schwächer aus. Dieses als orale Immuntoleranz bezeichnete Phänomen gab Anlass zu Hoffnungen, Autoimmunerkrankungen wie Typ I Diabetes mellitus oder rheumatoide Arthritis durch orale Gabe der entsprechenden Autoantigene behandeln zu können. Wird Mäusen Typ II Kollagen injiziert, so erkranken diese an einer rheumatischen Erkrankung (Kollagen-induzierte Arthritis). Die Erkrankung verläuft deutlich abgeschwächt, wenn man den Mäusen zuvor Typ II-Kollagen ins Futter gibt. Das Kollagen wird von dendritischen Zellen des Darmtraktes aufgenommen und T-Lymphozyten präsentiert, woraufhin sich diese zu entzündungshemmenden regulatorischen T-Zellen (Treg) entwickeln (Park et al., 2009).

Das, was bei Mäusen funktionierte, glückte bisher leider nicht in klinischen Versuchen am Menschen (Ilan, 2009). Dennoch sind die Erkenntnisse, die an Mäusen gewonnen wurden, wichtig auch für das menschliche Immunsystem. Neben der spezifischen Immuntoleranz, bei der die Entzündungsreaktion gegen ein bestimmtes Molekül, das an der Pathogenese einer Autoimmunkrankheit beteiligt ist, abgeschwächt ausfällt, gibt es auch eine unspezifische Immuntoleranz, bei der alle Autoimmunreaktionen gehemmt werden. So wurde gezeigt, dass die orale Gabe eines Ascaris-Extraktes (Ascaris suum, Schweinespulwurm) die Entzündungsreaktion bei mehreren Tiermodellen der rheumatoiden Arthritis hemmt (Rocha et al., 2008). Beta-Glukane, die bei oraler Zufuhr eher günstige immunologische Wirkungen haben, führen, wenn sie nicht über den Darm aufgenommen, sondern injiziert werden, zu Entzündungsreaktionen (Zymosan-induzierte Arthritis). Die Kollagen-induzierte Arthritis kann durch systemische Applikation von beta-Glukan (Zymosan) als Adjuvans verstärkt werden (Hida et al., 2006). Eine orale Einnahme des Zymosans würde aber wahrscheinlich, durch Entwicklung einer Immuntoleranz, zu einer Abschwächung der Arthritis führen.

Unterstützt wird diese Einschätzung durch Studien, die zeigen, dass Probiotika wie Lactobazillen die Entwicklung einer oralen Toleranz fördern. Die kombinierte orale Zufuhr von Lactobazillen und Kollagen II führte zu einer effektiveren Arthritishemmung bei der Kollagen-induzierten Arthritis als Kollagen II allein (So et al., 2008). Weiterhin wurde in epidemiologischen Studien am Menschen gezeigt, dass eine ballaststoffreiche Kost mit einer signifikanten Reduktion des c-reaktiven Proteins (CRP), eines Indikators für systemische Entzündungsaktivität, einhergeht (Ajani et al., 2004; North et al., 2009).

Manche Bakterienarten zeigen spezifische immunologische Effekte, die z.T. bis in in die molekularen Details erklärt werden konnten. So wurde kürzlich gezeigt, dass ein bestimmtes Bakterium, Bacteroides fragilis, ein Polysaccharid (Polysaccharid-A) produziert, das entzündungshemmende regulatorische T-Zellen stimuliert und auf diese Weise Darmentzündungen und Entzündungen des Zenralnervensystems lindert (Round und Mazamanian, 2010; Ochoa-Reparaz J et al., 2010). Andere zur normalen Darmflora zählende Mikroben, sogenannte segmentierte filamentäre Bakterien (SFB), siedeln sich bevorzugt dort auf Epithelzellen des Ileums an, wo das Epithel an Lymphfollikel der Darmschleimhaut grenzt.

Die Besonderheit der segmentierten filamentären Bakterien (SFB) liegt darin, dass sie direkte Zellkontakte mit den Immunzellen der Darmwand bilden und die Entwicklung sogenannter T-Helferzellen vom Typ 17 stimulieren. Th17-Lymphozyten bilden das wichtige Interleukin-17 und sind wichtig für die Immunabwehr und die Integrität der Mucosabarriere des Darmes.  Wir wissen heute aber auch, dass Interleukin-17 ein Schlüsselzytokin in der Pathogenese vieler Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis, des Lupus erythematodes, der Sklerodermie und der Psoriasis ist (Crispin und Tsokos, 2010; Li et al., 2010; Wu et al., 2010; Nograles et al., 2010; Papp et al., 2011). Monoklonale Antikörper gegen IL-17 befinden sich gegenwärtig in klinischer Erprobung, die ersten Resultate erscheinen vielversprechend (Genovese et al., 2010).

Immunologisch weniger aktive Darmbakterien wie Lactobazillen sind als Probiotika offensichlich in der Lage, die SFB zurückzudrängen und die Th-17-vermittelte Entzündungsreaktion zu hemmen (Fuentes et al., 2008). An keimfrei aufgezogenen (gnotobiotischen) Mäusen wurde gezeigt, dass der Dickdarm wesentlich mehr IL-17 produzierende Th17-Lymphozyten enthält, wenn keine kommensalen Bakterien im Darmlumen sind. Die Besiedelung des Colons mit symbiotischen Darmbakterien führt zu einer signifikanten Reduktion der Th-17-Lymphozyten und der Entzündungsreaktion (Zaph et al., 2008; Mucida und Salek-Ardakani 2009). Ursächlich für diesen Hemmeffekt ist vermutlich die bakterieninduzierte Bildung eines entzündungshemmenden Botenstoffes (IL-25) durch Darmepithelzellen..

Pflanzliche Fasern wie Inulin fördern auch die Knochengesundheit. In klinischen Studien erhöhte sich die Kalzium- und Magnesium-Absorption durch Inulin signifikant (Holloway et al., 2007; Coudray et al., 2009). Weiterhin zeigen Fructane günstige metabolische Effekte. So werden Triglyzeride reduziert (Roberfroid, 2007) und die Insulinwirkung und somit Glukosetoleranz verbessert (Delzenne et al., 2007; Russo et al., 2010). Die appetithemmenden Peptidhormone GLP-1 und PYY werden durch Inulin erhöht, das appetitfördernde Hormon Ghrelin durch Inulin gehemmt (Tarini und Wolever, 2010).

Die veränderte Bakterienflora bei übergewichtigen Patienten trägt durch erhöhte Produktion von bakteriellen Endotoxinen zur Entwicklung eines metabolischen Syndroms bei. Unter einer fettreichen Kost finden sich erhöhte Entzündungswerte (IL-1, IL-6, TNF-alpha), die sich durch Oligofruktose senken lassen (Bosscher et al., 2009). Eine gesunde Mischkost reich an unverdaulichen Pflanzenfasern kann dazu beitragen, Entzündungswerte zu senken und die Leberwerte bei der nichtalkoholischen Fettleberhepatitis (NASH) zu verbessern (Razavi Zade M et al., 2016). Selbst für neurodegenerative Erkrankungen wie Morbus Alzheimer finden sich zunehmend Hinweise für eine Mitverursachung durch ein proinflammatorisch geprägtes intestinales Mikrobiom (Alam et a., 2014).

Ausblick

Immunologisch betrachtet spendet die Erkenntnis, dass wir nicht alleine sind, Trost. Die Billionen Bakterien in uns sind zumeist auch bei uns und haben kein Interesse daran, uns zu schaden. In der Therapie kann daher durchaus darauf geachtet werden, es den kleinen Mitbewohnern angenehm zu gestalten. Wenn es ihnen gut geht, ist es auch für uns gut. Besonders Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die sich ungesund ernähren (“western diet”), können von einer Ernährungsumstellung profitieren. Aus der Allergieforschung wissen wir, dass eine ballaststoffreiche Kost (Obst, Gemüse) geeignet ist, Allergien zu verhindern und Symptome zu lindern (Nurmatov et al., 2011; Nagel et al., 2010).

Ob auch Autoantikörper, z.B. TPO-Antikörper bei der Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis) oder antinukleäre Antikörper bei Kollagenosen (z.B. Lupus erythematodes) durch eine Ernährungsumstellung gesenkt werden können, wurde noch kaum untersucht. Nach allem was wir wissen ist eine ballaststoffreiche Kost aber eine Empfehlung, für die sehr viel spricht.

Erste Studien zeigten bereits, dass eine faserreiche Ernährung mit einer erniedrigten Krankheitsaktivität bei Lupus-Patientinnen einhergeht (Minami et a., 2003; Minami et al., 2011). Beschrieben wurde auch eine intestinale Dysbiose bei Lupus-Patientinnen (Rodriguez-Carrio et al., 2017). Ob diese veränderte Bakterienbesiedlung jedoch Ursache oder Folge der Erkrankung ist, kann heute noch nicht entschieden werden (Mu et al., 2015; Lopez et al., 2016).

Abschliessend darf festgehalten werden, dass das immunologische Netzwerk sein Trainingszentrum im Darm hat. Dort wird es täglich neu herausgefordert - durch Moleküle aus der Nahrung, auf die reagiert werden muß oder durch bakterielle Stoffwechselprodukte. Ein nutritiv trainiertes Immunsystem ist stärker und straffer als ein Abwehrsystem, das seine Anregungen nur aus fast food bezieht und neigt deshalb weniger zu Extremen.

online seit 20.03.2011

überarbeitet 18.03.2012

zuletzt überarbeitet 26.04.2017

 

Literatur:

Ajani UA et al., Dietary fiber and C-reactive protein: findings from national health and nutrition examination survey data. J Nutr. 2004 May;134(5):1181-5

Alam MZ et al., A possible link of gut microbiota alteration in type 2 diabetes and Alzheimer's disease pathogenicity: an update. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014 Apr;13(3):383-90. Review

Astrand O et al., Weight gain by hyperalimentation elevates C-reactive protein levels but does not affect circulating levels of adiponectin or resistin in healthy subjects. Eur J Endocrinol. 2010 Dec;163(6):879-85.

Bakken JS. Fecal bacteriotherapy for recurrent Clostridium difficile infection. Anaerobe. 2009 Dec;15(6):285-9. Epub 2009 Sep 22. Review

Bereswill S et al., Anti-inflammatory effects of resveratrol, curcumin and simvastatin in acute small intestinal inflammation. PLoS One. 2010 Dec 3;5(12):e15099.

Borody TJ et al., Treatment of ulcerative colitis using fecal bacteriotherapy. J Clin Gastroenterol. 2003 Jul;37(1):42-7

Bosch TC et al., Uncovering the evolutionary history of innate immunity: the simple metazoan Hydra uses epithelial cells for host defence. Dev Comp Immunol. 2009 Apr;33(4):559-69.

Bosscher D et al., Food-based strategies to modulate the composition of the intestinal microbiota and their associated health effects. J Physiol Pharmacol. 2009 Dec;60 Suppl 6:5-11. Review

Burek CL, Talor MV. Environmental triggers of autoimmune thyroiditis. J Autoimmun. 2009 Nov-Dec;33(3-4):183-9. Free PMC article

Cani PD et al., Dietary non-digestible carbohydrates promote L-cell differentiation in the proximal colon of rats. Br J Nutr. 2007 Jul;98(1):32-7.

Chan GC et al., The effects of beta-glucan on human immune and cancer cells. J Hematol Oncol. 2009 Jun 10;2:25. Review Free PMC article

Cherbut C et al., Short-chain fatty acids modify colonic motility through nerves and polypeptide YY release in the rat. Am J Physiol. 1998 Dec;275(6 Pt 1):G1415-22

Cong Y et al., Curcumin induces the tolerogenic dendritic cell that promotes differentiation of intestine-protective regulatory T cells. Eur J Immunol. 2009 Nov;39(11):3134-46.

Coudray C et al., Effect of soluble or partly soluble dietary fibres supplementation on absorption and balance of calcium, magnesium, iron and zinc in healthy young men .Eur J Clin Nutr. 1997 Jun;51(6):375-80

Delzenne NM et al., Modulation of glucagon-like peptide 1 and energy metabolism by inulin and oligofructose: experimental data. J Nutr. 2007 Nov;137(11 Suppl):2547S-2551S. Review.

Dethlefsen L et al., An ecological and evolutionary perspective on human-microbe mutualism and disease. Nature. 2007 Oct 18;449(7164):811-8. Review

De Palma G et al., Effects of a gluten-free diet on gut microbiota and immune function in healthy adult human subjects. Br J Nutr. 2009 Oct;102(8):1154-60.

Devaraj S et al., High-fat, energy-dense, fast-food-style breakfast results in an increase in oxidative stress in metabolic syndrome. Metabolism. 2008 Jun;57(6):867-70

Dillon S et al., Yeast zymosan, a stimulus for TLR2 and dectin-1, induces regulatory antigen-presenting cells and immunological tolerance. J Clin Invest. 2006 Apr;116(4):916-28 Free PMC article

Ferreiross-Vidal I et al., Lack of association of ankylosing spondylitis with the most common NOD2 susceptibility alleles to Crohn's disease. J Rheumatol. 2003 Jan;30(1):102-4.

Ferreiros-Vidal I et al., The three most common CARD15 mutations associated with Crohn's disease and the chromosome 16 susceptibility locus for systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2003 Apr;42(4):570-4.

Fraune S et al., Disturbing epithelial homeostasis in the metazoan Hydra leads to drastic changes in associated microbiota. Environ Microbiol. 2009 Sep;11(9):2361-9.

Fraune S et al., In an early branching metazoan, bacterial colonization of the embryo is controlled by maternal antimicrobial peptides. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Oct 19;107(42):18067-72.

Ganusov VV, De Boer RJ. Do most lymphocytes in humans really reside in the gut? Trends Immunol. 2007 Dec;28(12):514-8. Epub 2007 Oct 26. Review

Ge H et al., Activation of G protein-coupled receptor 43 in adipocytes leads to inhibition of lipolysis and suppression of plasma free fatty acids. Endocrinology. 2008 Sep;149(9):4519-26. Free article

Genovese MC et al., LY2439821, a humanized anti-interleukin-17 monoclonal antibody, in the treatment of patients with rheumatoid arthritis: A phase I randomized, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept study. Arthritis Rheum. 2010 Apr;62(4):929-39

Grehan MJ et al., Durable alteration of the colonic microbiota by the administration of donor fecal flora. J Clin Gastroenterol. 2010 Sep;44(8):551-61

Griffin TM et al., Diet-induced obesity differentially regulates behavioral, biomechanical, and molecular risk factors for osteoarthritis in mice. Arthritis Res Ther. 2010;12(4):R130.

Hanai H, Sugimoto K. Curcumin has bright prospects for the treatment of inflammatory bowel disease. Curr Pharm Des. 2009;15(18):2087-94. Review

Hedl M, Abraham C. Secretory mediators regulate Nod2-induced tolerance in human macrophages. Gastroenterology. 2011 Jan;140(1):231-41.

Hida S et al., Beta-glucan derived from zymosan acts as an adjuvant for collagen-induced arthritis. Microbiol Immunol. 2006;50(6):453-61

Holloway L et al., Effects of oligofructose-enriched inulin on intestinal absorption of calcium and magnesium and bone turnover markers in postmenopausal women. Br J Nutr. 2007 Feb;97(2):365-72.

Holzer P et al., Surveillance of the gastrointestinal mucosa by sensory neurons. J Physiol Pharmacol. 2001 Dec;52(4 Pt 1):505-21. Review.

Hrncir T et al., Gut microbiota and lipopolysaccharide content of the diet influence development of regulatory T cells: studies in germ-free mice. BMC Immunol. 2008 Nov 6;9:65

Huang S et al., Inhibition of Nod2 signaling and target gene expression by curcumin. Mol Pharmacol. 2008 Jul;74(1):274-81.

Ilan Y. Oral tolerance: can we make it work? Hum Immunol. 2009 Oct;70(10):768-76.

Jäger S et al., Antimicrobial peptides in gastrointestinal inflammation. Int J Inflam. 2010 Nov 25;2010:910283.

Jian YT et al., Preventive and therapeutic effects of NF-kappaB inhibitor curcumin in rats colitis induced by trinitrobenzene sulfonic acid. World J Gastroenterol. 2005 Mar 28;11(12):1747-52

Jung C et al., Peyer's Patches: The Immune Sensors of the Intestine. Int J Inflam. 2010 Sep 19;2010:823710

Karaki S et al., Short-chain fatty acid receptor, GPR43, is expressed by enteroendocrine cells and mucosal mast cells in rat intestine. Cell Tissue Res. 2006 Jun;324(3):353-60.

Kasahara S et al., Enhanced antibacterial activity in Hydra polyps lacking nerve cells. Dev Comp Immunol. 2003 Feb;27(2):79-85

Kim SJ et al., High-fat diet stimulates IL-1 type I receptor-mediated inflammatory signaling in the skeletal muscle of mice. Mol Nutr Food Res. 2010 Jul;54(7):1014-20

Kirmaz C et al., Effects of glucan treatment on the Th1/Th2 balance in patients with allergic rhinitis: a double-blind placebo-controlled study. Eur Cytokine Netw. 2005 Jun;16(2):128-34.

Le Bourhis L et al., Nod1 and Nod2 in innate immunity and human inflammatory disorders. Biochem Soc Trans. 2007 Dec;35(Pt 6):1479-84. Review

Lenard NR, Berthoud HR. Central and peripheral regulation of food intake and physical activity: pathways and genes. Obesity (Silver Spring). 2008 Dec;16 Suppl 3:S11-22. Review.

Le Poul E et al., Functional characterization of human receptors for short chain fatty acids and their role in polymorphonuclear cell activation. J Biol Chem. 2003 Jul 11;278(28):25481-9.

Leung CH et al., Butyrate mediates nucleotide-binding and oligomerisation domain (NOD) 2-dependent mucosal immune responses against peptidoglycan. Eur J Immunol. 2009 Dec;39(12):3529-37.

Licciardi PV et al., Epigenome targeting by probiotic metabolites. Gut Pathog. 2010 Dec 21;2(1):24

Lopez-Garcia E et al., Major dietary patterns are related to plasma concentrations of markers of inflammation and endothelial dysfunction. Am J Clin Nutr. 2004 Oct;80(4):1029-35.

Lopez P et al., Intestinal dysbiosis in systemic lupus erythematosus: cause or consequence? Curr Opin Rheumatol. 2016 Sep;28(5):515-22.

Martinez I et al., Resistant starches types 2 and 4 have differential effects on the composition of the fecal microbiota in human subjects. PLoS One. 2010 Nov 29;5(11):e15046

Martins C et al., Effects of exercise on gut peptides, energy intake and appetite. J Endocrinol. 2007 May;193(2):251-8.

Maslowski KM et al.,Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature. 2009 Oct 29;461(7268):1282-6

Maurer AD et al., Changes in satiety hormones and expression of genes involved in glucose and lipid metabolism in rats weaned onto diets high in fibre or protein reflect susceptibility to increased fat mass in adulthood. J Physiol. 2009 Feb 1;587(Pt 3):679-91.

Millard AL et al., Butyrate affects differentiation, maturation and function of human monocyte-derived dendritic cells and macrophages. Clin Exp Immunol. 2002 Nov;130(2):245-55

Minami Y et al., Diet and systemic lupus erythematosus: a 4 year prospective study of Japanese patients. J Rheumatol. 2003 Apr;30(4):747-54

Minami Y et al., Intakes of vitamin B6 and dietary fiber and clinical course of systemic lupus erythematosus: a prospective study of Japanese female patients.J Epidemiol. 2011;21(4):246-54. Epub 2011 Apr 23

Montgomery MK, McFall-Ngai M. Bacterial symbionts induce host organ morphogenesis during early postembryonic development of the squid Euprymna scolopes. Development. 1994 Jul;120(7):1719-29.

Moran TH, Dailey MJ. Minireview: Gut peptides: targets for antiobesity drug development? Endocrinology. 2009 Jun;150(6):2526-30.

Mucida D, Salek-Ardakani S. Regulation of TH17 cells in the mucosal surfaces. J Allergy Clin Immunol. 2009 May;123(5):997-1003.

Mu Q et al.,SLE: Another Autoimmune Disorder Influenced by Microbes and Diet? Front Immunol. 2015 Nov 30;6:608.

Murphy EA et al., Immune modulating effects of beta-glucan. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010 Nov;13(6):656-61. Review.

Nagel G et al., Effect of diet on asthma and allergic sensitisation in the International Study on Allergies and Asthma in Childhood (ISAAC) Phase Two. Thorax. 2010 Jun;65(6):516-22

North CJ et al., The effects of dietary fibre on C-reactive protein, an inflammation marker predicting cardiovascular disease. Eur J Clin Nutr. 2009 Aug;63(8):921-33

Nurmatov U et al., Nutrients and foods for the primary prevention of asthma and allergy: Systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 2011 Mar;127(3):724-733.e30

Ochoa-Reparaz J et al., Central nervous system demyelinating disease protection by the human commensal Bacteroides fragilis depends on polysaccharide A expression. J Immunol. 2010 Oct 1;185(7):4101-8.

Papp G et al., Altered T-cell and regulatory cell repertoire in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Scand J Rheumatol. 2011 Mar 2.

Park KS et al., Type II collagen oral tolerance; mechanism and role in collagen-induced arthritis and rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2009;19(6):581-9. Epub 2009 Aug 21. Review

Parnell JA, Reimer RA. Weight loss during oligofructose supplementation is associated with decreased ghrelin and increased peptide YY in overweight and obese adults. Am J Clin Nutr. 2009 Jun;89(6):1751-9.

Peters JH et al., Modulation of vagal afferent excitation and reduction of food intake by leptin and cholecystokinin. Physiol Behav. 2006 Nov 30;89(4):477-85. Epub 2006 Jul 26. Review.

Rahman MK et al., The pathogen recognition receptor NOD2 regulates human FOXP3+ T cell survival. J Immunol. 2010 Jun 15;184(12):7247-56

Razavi Zade M et al.,The effects of DASH diet on weight loss and metabolic status in adults with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized clinical trial. Liver Int. 2016 Apr;36(4):563-71.

Rocha FA et al., Protective effect of an extract from Ascaris suum in experimental arthritis models. Infect Immun. 2008 Jun;76(6):2736-45.

Rodriguez-Carrio J et al., Intestinal Dysbiosis Is Associated with Altered Short-Chain Fatty Acids and Serum-Free Fatty Acids in Systemic Lupus Erythematosus. Front Immunol. 2017 Jan 23;8:23.

Rondanelli M et al., The biological activity of beta-glucans. Minerva Med. 2009 Jun;100(3):237-45. Review. Italian

Round JL, Mazmanian SK. Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jul 6;107(27):12204-9.

Russo F et al., Metabolic effects of a diet with inulin-enriched pasta in healthy young volunteers. Curr Pharm Des. 2010;16(7):825-31

Säemann MD et al., Anti-inflammatory effects of sodium butyrate on human monocytes: potent inhibition of IL-12 and up-regulation of IL-10 production. FASEB J. 2000 Dec;14(15):2380-2

Sanderson IR. Dietary modulation of GALT. J Nutr. 2007 Nov;137(11 Suppl):2557S-2562S. Review

Scholz-Ahrens KE et al., Prebiotics, probiotics, and synbiotics affect mineral absorption, bone mineral content, and bone structure. J Nutr. 2007 Mar;137(3 Suppl 2):838S-46S. Review

Seifert S, Watzl B. Inulin and oligofructose: review of experimental data on immune modulation. J Nutr. 2007 Nov;137(11 Suppl):2563S-2567S. Review

Selleri S et al., Induction of pro-inflammatory programs in enteroendocrine cells by the Toll-like receptor agonists flagellin and bacterial LPS. Int Immunol. 2008 Aug;20(8):961-70.

Serino M et al., Intestinal microflora and metabolic diseases. Diabetes Metab. 2009 Sep;35(4):262-72. Epub 2009 May 5. Review

Sharon G et al., Commensal bacteria play a role in mating preference of Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Nov 16;107(46):20051-6.

Shuto T et al., Curcumin decreases toll-like receptor-2 gene expression and function in human monocytes and neutrophils. Biochem Biophys Res Commun. 2010 Aug 6;398(4):647-52

So JS et al., Lactobacillus casei potentiates induction of oral tolerance in experimental arthritis. Mol Immunol. 2008 Nov;46(1):172-80.

Steinert RE et al., The functional involvement of gut-expressed sweet taste receptors in glucose-stimulated secretion of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and peptide YY (PYY). Clin Nutr. 2011 Feb 14.

Strandberg L et al., Mice chronically fed high-fat diet have increased mortality and disturbed immune response in sepsis. PLoS One. 2009 Oct 28;4(10):e7605

Suzuki K et al., The role of gut hormones and the hypothalamus in appetite regulation. Endocr J. 2010;57(5):359-72.

Tarini J, Wolever TM. The fermentable fibre inulin increases postprandial serum short-chain fatty acids and reduces free-fatty acids and ghrelin in healthy subjects. Appl Physiol Nutr Metab. 2010 Feb;35(1):9-16.

Tedelind S et al., Anti-inflammatory properties of the short-chain fatty acids acetate and propionate: a study with relevance to inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2007 May 28;13(20):2826-32.

Turnbaugh PJ et al., An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006 Dec 21;444(7122):1027-31

Turnbaugh PJ et al.,The effect of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci Transl Med. 2009 Nov 11;1(6):6ra14

Vaahtovuo J et al., Bacterial composition of murine fecal microflora is indigenous and genetically guided. FEMS Microbiol Ecol. 2003 May 1;44(1):131-6.

Vinolo MA et al., Suppressive effect of short-chain fatty acids on production of proinflammatory mediators by neutrophils. J Nutr Biochem. 2010 Dec 15.

Volman JJ et al., Dietary modulation of immune function by beta-glucans. Physiol Behav. 2008 May 23;94(2):276-84.

Wang TT et al., Direct and indirect induction by 1,25-dihydroxyvitamin D3 of the NOD2/CARD15-defensin beta2 innate immune pathway defective in Crohn disease. J Biol Chem. 2010 Jan 22;285(4):2227-31.

Wismar R et al., Comparative analysis of a large panel of non-starch polysaccharides reveals structures with selective regulatory properties in dendritic cells. Mol Nutr Food Res. 2010 Oct 11.

Yuan JP et al., Metabolism of dietary soy isoflavones to equol by human intestinal microflora--implications for health. Mol Nutr Food Res. 2007 Jul;51(7):765-81. Review

Zaph C et al., Commensal-dependent expression of IL-25 regulates the IL-23-IL-17 axis in the intestine. J Exp Med. 2008 Sep 29;205(10):2191-8.

Zilber-Rosenberg I, Rosenberg E. Role of microorganisms in the evolution of animals and plants: the hologenome theory of evolution. FEMS Microbiol Rev. 2008 Aug;32(5):723-35

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